MicroRNA dùng cho chẩn đoán và điều trị bệnh phổi nặng ở trẻ sinh non thể nặng

 

Bóng microRNA là một chỉ thị sinh học cho hội chứng loạn sản phế quản phổi, một căn bệnh có thể gây chết hay các chứng bệnh kéo dài ở những trẻ sinh thiếu cân thể nặng.

Những trẻ sinh thiếu cân thể nặng có nguy cơ mắc một chứng bệnh phổi mãn tính gọi là hội chứng loạn sản phế quản phổi (bronchopulmonary dysplasia, hay BPD). Tình trạng này có thể gây chết hay các căn bệnh kéo dài, nhưng các phương pháp xác định  trong lâm sàng không thể dự đoán được những đứa bé sinh thiếu cân (những trẻ được chăm sóc tại các đơn vị điều trị tích cực trong bệnh viện và thường cân nặng chỉ khoảng 250 – 500 g) nào sẽ phát triển BPD.
 
Các nhà nghiên cứu tại Đại học Alabama tại Birmingham (UAB) mới đây công bố khám phá về một chỉ thị sinh học có khả năng chẩn đoán BPD, và họ cho thấy vai trò của chỉ thị sinh học này trong sinh bệnh học của căn bệnh phổi sơ sinh này. Những kết quả này mở ra hướng cho những liệu pháp trong tương lai có thể ngăn ngừa hay làm giảm BPD, căn bệnh đặc trưng bởi tỉnh trạng viêm và tổn thương phổi. Chỉ thị sinh học này cũng giúp các bác sĩ khoa sơ sinh lên kế hoạch quản lí tối ưu và phân loại nguy cơ ở các bệnh nhân sinh non, và cũng giúp định hướng sự tham gia của những trẻ sơ sinh có nguy cơ cao vào các cuộc thử nghiệm ngẫu nhiên các liệu pháp điều trị tiềm năng mới.
 
Công trình của Đại học UAB, được đăng trên tạp chí JCI Insight, là một ví dụ cho nghiên cứu “từ lâm sàng đến cơ bản”. Nó bắt đầu với những nghiên cứu về trẻ sơ sinh sinh non để xác định những chỉ thị sinh học tiềm năng, và sau đó tiến hành các thí nghiệm sử dụng mô hình động vật và tế bào để tìm hiểu vai trò chức năng của chỉ thị sinh học này trong việc phát triển bệnh.
 
Nghiên cứu này được dẫn đầu bởi phó giáo sư, bác sĩ Charitharth Vivek Lal, tại Khoa Nhi Đại học UAB, dựa trên báo cáo năm 2016 của ông và cộng sự về sự mất cân bằng vi sinh trong đường hô hấp của các trẻ sinh non là cảnh báo cho việc phát triển BPD.

Chỉ thị sinh học phát hiện trong nghiên cứu là microRNA 876-3p.
 
Chi tiết về nghiên cứu

Cuộc tìm kiếm chỉ thị sinh học bắt đầu với một nghiên cứu tại khu chăm sóc đặc biệt trẻ sơ sinh tại UAB, xem xét những bóng màng thu nhận từ khí quản của trẻ mắc BPD, so với đối chứng. Các bóng màng (gọi là các exosome) là các bóng khí hay túi bám màng được tiết chủ động bởi nhiều loại tế bào. Chúng được biết là có chứa các microRNA và protein. Các exosome đóng vai trò trong tín hiệu giữa tế bào và tế bào và điều hòa biểu hiện gen bên trong tế bào.
 
Bs. Lal và cộng sự đã khám phá rằng các tế bào hô hấp ở trẻ sơ sinh mắc BPD có nhiều exosome hơn, nhưng các exosome này lại có kích thước bé hơn. Bằng thực nghiệm, nhóm nghiên cứu cũng thấy rằng chuột mới sinh hay tế bào biểu mô cuống phổi người nuôi trong môi trường được tiếp xúc với nồng độ oxy cao gây ra sự giải phóng nhiều exosome hơn, và các exosome này có kích thước nhỏ hơn so với các exosome được tiết ra ở nồng độ oxy thông thường. Các trẻ sinh non thường nhận nhiều oxy hơn để hỗ trợ phổi chưa phát triển hoàn chỉnh. Các nhà nghiên cứu ở UAB sau đó tiến hành một nghiên cứu tại UAB – họ thu nhận các mẫu khí quản từ những trẻ sinh non trong vòng 6 giờ sau khi sinh, tinh sạch các exosome từ mẫu và tìm kiếm microRNA trong các exosome. Trong hơn 810 microRNA đã được tìm thấy, 40 microRNA cho thấy sự khác biệt giữa trẻ sau đó phát triển BPD và trẻ kháng BPD.
 
Với sự hợp tác của các nhà khoa học tại Đại học Thomas Jefferson và Đại học Drexel, một nghiên cứu tiếp theo được thực hiện tại Philadelphia. 32 trong số 40 microRNA được xác nhận, 6 trong số đó có sự khác biệt thống kê đáng chú ý; và một chỉ thị sinh học, một lượng nhỏ microRNA 876-3p có độ nhạy cao nhất trong việc dự đoán BPD thể nặng ở trẻ sơ sinh nhẹ cân.
 
Các nhà nghiên cứu sau đó cho thấy sự thay đổi biểu hiện của microRNA 876-3p trong bệnh BPD trên ba mô hình thí nghiệm khác nhau. Nghiên cứu đầu tiên trên các trẻ sơ sinh cho thấy sự biểu hiện của microRNA 876-3p trong các exosome trong khí quản bị giảm ở những trẻ sơ sinh mắc BPD nặng so với những trẻ đối chứng. Nghiên cứu thứ hai trên mô hình động vật mắc BPD là các chuột con mới sinh được tiếp xúc với lượng oxy cao cho thấy mức độ biểu hiện của microRNA 876-3p trong exosome trong dịch rửa phế quản có sự giảm dần trong vòng 10 ngày tiếp xúc với oxy. Cùng lúc đó, biểu hiện gen của hai mục tiêu của microRNA 876-3p lại tăng. Trong mô hình thứ ba nghiên cứu trên tế bào, nhóm nghiên cứu quan sát thấy sự biểu hiện của microRNA 876-3p bị giảm trong dịch nổi của tế bào biểu mô cuống phổi người bình thường tiếp xúc với nồng độ oxy cao trong vòng 24 giờ. Kèm theo sự giảm biểu hiện của microRNA 876-3p là sự tăng biểu hiện của hai mục tiêu đích của microRNA 876-3p. Bổ sung thêm một yếu tố tương tự microRNA 876-3p giúp phục hồi chức năng, làm tăng biểu hiện microRNA 876-3p và giảm biểu hiện hai gen mục tiêu.
 
Bs. Lal và cộng sự trước đó đã cho thấy sự hiện diện nhiều của nhóm vi khuẩn proteobacteria trong đường hô hấp của trẻ mắc BPD thể nặng. Họ đã kiểm tra tác động của thành phần lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Proteobacteria trên động vật và tế bào nuôi cấy của mô hình bệnh BPD. Trong cả hai mô hình, thành phần LPS gây ra tác động tương tự như trường hợp tiếp xúc với mức độ oxy cao. Khi LPS được thử nghiệm cùng với mức độ oxy cao trong thử nghiệm tổn thương kép, các nhà nghiên cứu nhận thấy sự giảm microRNA 876-3p trong exosome thậm chí còn cao hơn; trong mô hình động vật, tổn thương kép gây ra thương tổn lớn hơn với sự phát triển của phổi và nhận thấy sự biểu hiện nhiều hơn của các cytokine gây viêm so với tác động đơn lẻ của mức độ oxy cao hay LPS.
 
Các nhà nghiên cứu cũng đã thử nghiệm tác động của việc đưa vào một nhân tố phục hồi chức năng tương tự như microRNA 876-3p cho chuột con mô hình BPD. Với cả hai mô hình: tiếp xúc với mức độ oxy cao và mô hình tổn thương kép (tiếp xúc với mức độ oxy cao và LPS), chuột được nhận nhân tố phục hồi cho thấy có khả năng bảo vệ tốt hơn được ghi nhận bởi sự giảm chứng giảm sản phế nang và sự giảm các bạch cầu đa nhân trung tính gây viêm. Bs. Lal phát bểu: “Những kết quả này thiết lập cơ sở cho thấy các microRNA trong exosome có những vai trò then chốt và là căn nguyên trong sinh bệnh học bệnh phổi mãn tính ở trẻ sơ sinh.”

Nguồn: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180308133310.htm