Một loại chất tương phản từ nano thế hệ mới có khả năng hoạt động phụ thuộc vào pH

 
        Theo nghiên cứu được đăng tải trên tạp chí Nature Nanotechnology, một loại chất tương phản từ mới có nguồn gốc nano dùng trong kỹ thuật chụp ảnh cộng hưởng từ (MRI – là một phương pháp cho phép phát hiện ra các điểm bất thường ẩn sau các lớp xương mà các phương pháp tạo ảnh khác khó có thể nhận ra, đồng thời không gây tác dụng phụ như trong chụp X quang hay CT) đã được thử nghiệm và chứng minh là có khả năng sàng lọc giữa các tế bào ung thư và tế bào bình thường, có thể phát hiện sự giảm oxi máu và đủ nhạy để có thể phát hiện được các tế bào ung thư khó tầm soát.
Các nhà nghiên cứu thuộc Đại học Tokyo, Viện Công nghệ Tokyo, Viện Xúc tiến Công nghiệp Kawasaki và Cơ quan Khoa học và Công nghệ Lượng tử và Sinh học phóng xạ Nhật Bản vừa phát triển một loại chất tương phản từ có nguồn gốc từ các hạt nano calcium phosphate (CaP), vốn có khả năng giải phóng ion mangan trong môi trường acid. Các ion mangan này sau đó sẽ gắn kết với protein và tạo ra tín hiệu tương phản mạnh hơn, với thời gian kéo dài hơn so với các loại thuốc khác hiện đang sử dụng trong lâm sàng. Chất tương phản từ có nguồn gốc nano này còn có thể được tạo thêm chức năng với màng bọc bằng poly(ethylene glycol) (PEG) để có khả năng gắn kết với tế bào ung thư.
Kỹ thuật chụp ảnh MRI hiện nay dựa vào trạng thái kích thích và nghỉ của các proton. Trong nghiên cứu MRI lâm sàng, tín hiệu được xác định dựa vào khoảng thời gian nghỉ của các proton hydro trong phân tử nước. Để có được tín hiệu mạnh hơn, các nhà khoa học có thể sử dụng thêm các loại chất tương phản từ nhằm rút ngắn thời gian nghỉ của các proton này. Kỹ thuật MRI là một kỹ thuật không can thiệp và không bức xạ, điều này giúp nó trở thành một công cụ chẩn đoán có tính an toàn cao. Tuy nhiên, các tín hiệu thu được thường yếu và điều này làm cho việc phát hiện khối u trở nên khó khăn.
Chất tương phản từ lý tưởng chính là chất có đặc tính chọn lọc với các khối u ác tính, điều này làm cho việc xác định vị trí và chẩn đoán khối u trở nên dễ dàng hơn rất nhiều. Các chất tương phản từ nano đã và đang nhận được nhiều sự quan tâm do các hạt nano có thể được chức năng hóa và có khả năng “mang” nhiều loại kim loại khác nhau như trong nghiên cứu này. Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm chức năng hóa các hạt nano với các ligand để có khả năng gắn kết với các tác nhân hóa học trên bề mặt của các tế bào ung thư. Mặc dầu vậy, do các tế bào ung thư thường không đồng nhất về di truyền nên một số nhà khoa học phải tìm các hạt nano sao cho chúng có khả năng đáp ứng được với sự khác biệt về pH hoặc thế oxi hóa khử so với điều kiện bình thường của tế bào.
Ảnh chụp cộng hưởng từ (MRI) của khối u C26 dưới da chuột trước và sau khi tiêm PEGMnCaP (trái), Gd-DTPA (giữa) và PEGMn₂O₃ (phải) được chụp ở cường độ 1 T. Chỉ có PEGMnCaP cho thấy sự chọn lọc và khả năng khuếch đại tín hiệu ở khối u. Tỉ lệ: 1cm (Nguồn: Peng Mi và công sự).
Peng Mi, Daisuke Kokuryo, Horacio Cabral, Hailiang Wu, Yasuko Terada, Tsuneo Saga, Ichio Aoki, Nobuhiro Nishiyama, và Kazunori Kataoka đã phát triển một chất tương phản từ có ion Mn²⁺ gắn với hạt nano CaP và bao bọc bởi lớp vỏ PEG. Lý do nhóm nghiên cứu này sử dụng hạt nano CaP là do khả năng nhạy với pH của chúng; điều này giúp chúng định hướng phóng thích các ion Mn²⁺ vào vi môi trường của khối u. Do sự trao đổi chất mạnh mẽ của tế bào ung thư trong điều kiện thiếu oxi nên vi môi trường của khối u thường có pH thấp hơn so với các khu vực bình thường khác. Các ion mangan được sử dụng để thử nghiệm vì chúng có tính chất thuận từ, một tính chất cần thiết cho các chất tương phản từ sử dụng trong kỹ thuật MRI. Các ion mangan này cũng có khả năng gắn với các protein và tạo thành một phức hợp mangan-protein có tốc độ quay nội tại thấp, điều đó làm gia tăng độ nét của tín hiệu tương phản. Những nghiên cứu sử dụng hạt nano CaPMnPEG đã cho thấy các hạt nano khá ổn định trong điều kiện sinh lý bình thường (pH 7,4) với chỉ 8% lượng Mn²⁺ được phóng thích. Trong điều kiện mô phỏng vi môi trường dịch của khối u và tế bào chất của tế bào ung thư, chỉ trong vòng 4 giờ đã có đến 36% ion Mn²⁺ được phóng thích ở điều kiện pH 6,7, 71% ở điều kiện pH 6,5 và hơn 90% ở điều kiện pH 5. Hơn nữa, các thí nghiệm trong môi trường chứa albumin huyết thanh của người (HSA) có pH acid đã cho thấy các hạt CaPMnPEG có khả năng khuếch đại tín hiệu cực mạnh. Nguyên nhân là do ion Mn²⁺ gắn kết với protein đã làm gia tăng thời gian nghỉ của các ion.
        Nhận thấy đây là các kết quả đấy hứa hẹn nên Peng Mi và các cộng sự sau đó đã tiếp tục thử nghiệm nhằm làm sáng tỏ liệu chất tương phản từ CaPMnPEG có hoạt động được trong môi trường khối u rắn hay không? Thử nghiệm cũng chứng minh rằng do ion mangan bị “nhốt” lại bên trong chất nền gồm các hạt nano nên ở điều kiện pH sinh lý bình thường độc tính của CaPMnPEG thấp hơn nhiều so với MnCl₂. Các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật MRI cũng đã cho thấy CaPMnPEG giúp làm tăng độ tương phản của các khối u hơn 131% so với mô bình thường sau 30 phút và cao hơn nhiều so với Gd-DTPA, một loại chất tương phản từ hiện được cho phép sử dụng trong lâm sàng. Sau 1 giờ, tỉ lệ tương phản này đã lên đến 160% và đạt mức 170% sau nhiều giờ liền.
        Những nghiên cứu sử dụng kỹ thuật chụp ảnh MRI 3 chiều của các khối u rắn cũng cho thấy rằng khi không có mặt CaPMnPEG chỉ có thể nhìn thấy được mạch máu. Thế nhưng sau khi bổ sung CaPMnPEG, các khối u đã được nhận diện một cách rõ ràng. Thêm vào đó, mặc dù nhiều bằng chứng cũng cho thấy lượng Mn²⁺ dư thừa bị đào thải ra khỏi tế bào chỉ 1 giờ sau đó nhưng các tín hiệu MRI vẫn giữ được ở mức khá mạnh sau nhiều giờ. Điều này cho thấy rằng khả năng gắn với protein của Mn²⁺ quan trọng hơn nhiều so với nồng độ Mn²⁺ trong vai trò khuếch đại tín hiệu. Điều đáng chú ý hơn là đã có sự xuất hiện của các vùng tương phản sáng hơn ở khối u. Các thí nghiệm bổ sung cũng đã chứng minh rằng những vùng sáng này tương ứng với sự thiếu hụt oxy trong khối u. Thông thường các khối u ác tính thường gặp phải tình trạng thiếu oxy và điều này dẫn đến việc tạo ra lactate, từ đó làm giảm pH của môi trường xung quanh. Nhiều kỹ thuật khác khi nhận diện tình trạng thiếu oxi này thường chỉ thường tập trung vào bề mặt của mô đích hoặc có sử dụng phóng xạ (như trong kỹ thuật PET) với độ phân giải rất thấp. Kỹ thuật sử dụng các hạt nano trong nghiên cứu này an toàn hơn, không cần can thiệp và không chỉ giới hạn ở bề mặt của khối u.
        Cuối cùng, các thử nghiệm với khối u ở gan bị di căn từ ung thư ruột già cũng đã chỉ ra rằng hợp chất CaPMnPEG đã hoạt động tốt trong việc chẩn đoán ở các cơ quan nội tạng và có độ nhạy cao khi phát hiện được những khối u di căn có kính thước ở mức độ milimet. Khác với các chất tương phản từ khác hiện đang sử dụng trong lâm sàng, CaPMnPEG đã tạo ra tín hiệu tương phản với thời gian kéo dài trong nhiều giờ liền sau khi tiêm. Sau 1 giờ, tín hiệu được khuếch đại mạnh hơn 25% và tăng đến 39% sau 2 giờ.
        Nghiên cứu này đã công bố về sự phát triển cũng như xác định các đặc tính của một loại chất tương phản từ mới đầy hứa hẹn có thể sử dụng để tầm soát và chẩn đoán ung thư một cách tốt hơn. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu sâu hơn, bao gồm cả việc thử nghiệm loại chất tương phản từ nano này đối với các bệnh khác có thể gây nên sự thay đổi sinh lý đối với pH, cũng như cần kiểm chứng in vivo với các loại thuốc mới.