Việc khám phá thuốc điều trị ung thư tuyến tụy được tăng cường từ hệ thống sàng lọc cơ quan
- Thứ sáu - 05/04/2024 16:00
- In ra
- Đóng cửa sổ này
Các phương pháp mới để xác định mục tiêu thuốc mới trong điều trị ung thư tuyến tụy là rất cấp thiết. Giờ đây, một hệ thống sàng lọc thuốc sử dụng các cơ quan...
Các phương pháp mới để xác định mục tiêu thuốc mới trong điều trị ung thư tuyến tụy là rất cấp thiết. Giờ đây, một hệ thống sàng lọc thuốc sử dụng các cơ quan (organoids), mô hình hóa bệnh ung thư tuyến tụy, đã giúp phát hiện ra một mục tiêu đầy hứa hẹn cho các phương pháp điều trị ung thư tuyến tụy.
Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học tại trung tâm y khoa Weill Cornell Medicine - Đại học Cornell, đã thử nghiệm hơn 6.000 hợp chất trên mô hình organoid của khối u tuyến tụy, chứa đột biến gây ung thư tuyến tụy phổ biến. Họ đã xác định được một hợp chất – một loại thuốc điều trị bệnh tim hiện có tên là perhexiline maleate – có tác dụng ức chế mạnh mẽ sự phát triển của organoids. Công trình này đã được công bố gần đây trên tạp chí Cell Stem Cell, trong một bài báo có tiêu đề “A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS” (tạm dịch “Một nền tảng cơ quan ung thư tuyến tụy xác định một chất ức chế đặc hiệu cho đột biến KRAS”).
TS. BS. Shuibing Chen, giám đốc Trung tâm Sức khỏe di truyền và cũng là thành viên của Viện tái tạo cơ quan trị liệu Hartman tại trung tâm y khoa Weill Cornell Medicine cho biết “Nghiên cứu nhấn mạnh giá trị của việc sử dụng organoid được xác định rõ ràng về mặt di truyền để mô hình hóa bệnh ung thư và khám phá các chiến lược điều trị mới”.
Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã thiết lập một hệ thống sàng lọc thuốc tự động dựa trên organoid cho dạng phổ biến nhất nhưng là dạng ung thư tuyến tụy rất khó điều trị và gây tử vong – ung thư biểu mô ống dẫn tuyến tụy (PDAC). Các organoid này được thiết kế để chứa nhiều nhóm đột biến khác nhau được biết là nguyên nhân gây ra khối u tuyến tụy ở người. Tất cả các organoid đều chứa đột biến KrasG12D, là đột biến được tìm thấy trong hầu hết các trường hợp mắc PDAC.
Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm một thư viện gồm hơn 6.000 hợp chất, bao gồm cả các loại thuốc được FDA phê chuẩn, trên các organoid và xác định được một số hợp chất có thể làm gián đoạn đáng kể sự phát triển của chúng. Họ phát hiện ra rằng một liều lượng vừa phải perhexiline maleate - một loại thuốc cũ dùng để điều trị bệnh tim được gọi là đau thắt ngực - ức chế sự tăng trưởng của tất cả các organoid chứa KrasG12D. Ngoài ra, hợp chất này còn phá hủy một số organoid trong vòng vài ngày mà không gây tác động xấu đến các organoid khỏe mạnh không mang đột biến. Thuốc có tác dụng tương tự đối với các organoid khối u có nguồn gốc từ PDAC của chuột cũng như của người được cấy vào chuột và các organoid khối u ở người mang các loại đột biến Kras khác.
Bằng cách so sánh mô hình hoạt động của gen ở các organoid được điều trị và không được điều trị, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng đột biến Kras liên quan đến làm tăng đáng kể việc sản xuất cholesterol trong các tế bào cơ quan và perhexiline maleate chống lại bằng cách ức chế một yếu tố điều hòa quá trình chuyển hóa cholesterol quan trọng có tên là SREBP2.
BS. Todd Evans, phó chủ tịch nghiên cứu về phẫu thuật và là thành viên của Viện tái tạo cơ quan trị liệu Hartman tại Weill Cornell Medicine, cho biết: “Phát hiện của chúng tôi xác định quá trình tổng hợp cholesterol tăng động là một lỗ hổng có thể nhắm mục tiêu ở hầu hết các bệnh ung thư tuyến tụy”
Việc phát hiện ra vai trò của cholesterol không hoàn toàn đáng ngạc nhiên, vì cholesterol đã được biết đến là yếu tố quan trọng duy trì sự phát triển ác tính đối với một số khối u khác, bao gồm cả ung thư phổi. Hiện nay, kết quả cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào nó có thể là một chiến lược điều trị mới hiệu quả chống lại PDAC.
Hiệu quả của Perhexiline maleate trong các organoid của người mang một số đột biến Kras khác nhau cho thấy rằng việc tổng hợp cholesterol tăng cao có thể là mục tiêu điều trị chung trong các bệnh ung thư khác do đột biến KRAS gây ra.
BS. Evans cho biết: “Chúng tôi hy vọng rằng chiến lược nhắm mục tiêu cholesterol của chúng tôi sẽ độc lập với các đột biến KRAS cụ thể và sẽ khiến các khối u được điều trị khó phát triển khả năng kháng thuốc”.
Perhexiline maleate khó có thể được sử dụng nguyên trạng trong điều trị PDAC. Mặc dù nó vẫn được kê đơn như một loại thuốc chống đau thắt ngực ở Úc và một số quốc gia khác, nhưng nó có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm tổn thương gan và tổn thương thần kinh ngoại biên — đó là lý do tại sao nó bị rút khỏi một số thị trường châu Âu vào những năm 1980 và chưa bao giờ được chấp thuận ở Hoa Kỳ.
Nhóm nghiên cứu hiện có kế hoạch sử dụng perhexiline maleate làm điểm khởi đầu cho việc phát triển một loại thuốc PDAC cải tiến hơn và làm công cụ thí nghiệm để nghiên cứu tổng hợp cholesterol trong điều trị PDAC và các bệnh ung thư khác.
Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/cancer/pancreatic-cancer-drug-discovery-gets-boost-from-organoid-screening-system/
Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học tại trung tâm y khoa Weill Cornell Medicine - Đại học Cornell, đã thử nghiệm hơn 6.000 hợp chất trên mô hình organoid của khối u tuyến tụy, chứa đột biến gây ung thư tuyến tụy phổ biến. Họ đã xác định được một hợp chất – một loại thuốc điều trị bệnh tim hiện có tên là perhexiline maleate – có tác dụng ức chế mạnh mẽ sự phát triển của organoids. Công trình này đã được công bố gần đây trên tạp chí Cell Stem Cell, trong một bài báo có tiêu đề “A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS” (tạm dịch “Một nền tảng cơ quan ung thư tuyến tụy xác định một chất ức chế đặc hiệu cho đột biến KRAS”).
TS. BS. Shuibing Chen, giám đốc Trung tâm Sức khỏe di truyền và cũng là thành viên của Viện tái tạo cơ quan trị liệu Hartman tại trung tâm y khoa Weill Cornell Medicine cho biết “Nghiên cứu nhấn mạnh giá trị của việc sử dụng organoid được xác định rõ ràng về mặt di truyền để mô hình hóa bệnh ung thư và khám phá các chiến lược điều trị mới”.
Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã thiết lập một hệ thống sàng lọc thuốc tự động dựa trên organoid cho dạng phổ biến nhất nhưng là dạng ung thư tuyến tụy rất khó điều trị và gây tử vong – ung thư biểu mô ống dẫn tuyến tụy (PDAC). Các organoid này được thiết kế để chứa nhiều nhóm đột biến khác nhau được biết là nguyên nhân gây ra khối u tuyến tụy ở người. Tất cả các organoid đều chứa đột biến KrasG12D, là đột biến được tìm thấy trong hầu hết các trường hợp mắc PDAC.
Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm một thư viện gồm hơn 6.000 hợp chất, bao gồm cả các loại thuốc được FDA phê chuẩn, trên các organoid và xác định được một số hợp chất có thể làm gián đoạn đáng kể sự phát triển của chúng. Họ phát hiện ra rằng một liều lượng vừa phải perhexiline maleate - một loại thuốc cũ dùng để điều trị bệnh tim được gọi là đau thắt ngực - ức chế sự tăng trưởng của tất cả các organoid chứa KrasG12D. Ngoài ra, hợp chất này còn phá hủy một số organoid trong vòng vài ngày mà không gây tác động xấu đến các organoid khỏe mạnh không mang đột biến. Thuốc có tác dụng tương tự đối với các organoid khối u có nguồn gốc từ PDAC của chuột cũng như của người được cấy vào chuột và các organoid khối u ở người mang các loại đột biến Kras khác.
Bằng cách so sánh mô hình hoạt động của gen ở các organoid được điều trị và không được điều trị, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng đột biến Kras liên quan đến làm tăng đáng kể việc sản xuất cholesterol trong các tế bào cơ quan và perhexiline maleate chống lại bằng cách ức chế một yếu tố điều hòa quá trình chuyển hóa cholesterol quan trọng có tên là SREBP2.
BS. Todd Evans, phó chủ tịch nghiên cứu về phẫu thuật và là thành viên của Viện tái tạo cơ quan trị liệu Hartman tại Weill Cornell Medicine, cho biết: “Phát hiện của chúng tôi xác định quá trình tổng hợp cholesterol tăng động là một lỗ hổng có thể nhắm mục tiêu ở hầu hết các bệnh ung thư tuyến tụy”
Việc phát hiện ra vai trò của cholesterol không hoàn toàn đáng ngạc nhiên, vì cholesterol đã được biết đến là yếu tố quan trọng duy trì sự phát triển ác tính đối với một số khối u khác, bao gồm cả ung thư phổi. Hiện nay, kết quả cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào nó có thể là một chiến lược điều trị mới hiệu quả chống lại PDAC.
Hiệu quả của Perhexiline maleate trong các organoid của người mang một số đột biến Kras khác nhau cho thấy rằng việc tổng hợp cholesterol tăng cao có thể là mục tiêu điều trị chung trong các bệnh ung thư khác do đột biến KRAS gây ra.
BS. Evans cho biết: “Chúng tôi hy vọng rằng chiến lược nhắm mục tiêu cholesterol của chúng tôi sẽ độc lập với các đột biến KRAS cụ thể và sẽ khiến các khối u được điều trị khó phát triển khả năng kháng thuốc”.
Perhexiline maleate khó có thể được sử dụng nguyên trạng trong điều trị PDAC. Mặc dù nó vẫn được kê đơn như một loại thuốc chống đau thắt ngực ở Úc và một số quốc gia khác, nhưng nó có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm tổn thương gan và tổn thương thần kinh ngoại biên — đó là lý do tại sao nó bị rút khỏi một số thị trường châu Âu vào những năm 1980 và chưa bao giờ được chấp thuận ở Hoa Kỳ.
Nhóm nghiên cứu hiện có kế hoạch sử dụng perhexiline maleate làm điểm khởi đầu cho việc phát triển một loại thuốc PDAC cải tiến hơn và làm công cụ thí nghiệm để nghiên cứu tổng hợp cholesterol trong điều trị PDAC và các bệnh ung thư khác.
Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/cancer/pancreatic-cancer-drug-discovery-gets-boost-from-organoid-screening-system/