Việc loại bỏ CD5 trên tế bào CAR T tăng cường hiệu quả chống khối u.

Theo một nghiên cứu tiền lâm sàng từ các nhà nghiên cứu tại Trường Y Perelman thuộc Đại học Pennsylvania và Trung tâm Ung thư Abramson, hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR T chống lại nhiều loại ung thư, bao gồm các khối u rắn, có thể được tăng cường đáng kể bằng cách sử dụng công nghệ CRISPR-Cas9 để loại bỏ gene CD5, một protein có trên bề mặt của tế bào T.

Tế bào CAR T là những tế bào T đã được biến đổi để tấn công các mục tiêu cụ thể trên tế bào ung thư. Chúng đã đạt được kết quả đáng kể ở một số bệnh nhân mắc ung thư máu. Tuy nhiên, chúng chưa đạt hiệu quả cao đối với các loại ung thư khác, bao gồm ung thư khối u rắn như ung thư tuyến tụy, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư hắc tố. Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm các kỹ thuật để tăng cường hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR T.

Nghiên cứu được công bố hôm nay trên tạp chí Science Immunology gợi ý rằng việc loại bỏ CD5 có thể là một kỹ thuật quan trọng. Bằng cách làm sáng tỏ vai trò trước đây còn mơ hồ của protein này, các nhà nghiên cứu phát hiện rằng nó hoạt động như một điểm kiểm soát miễn dịch mạnh mẽ, kiềm chế hiệu quả của tế bào T. Việc loại bỏ CD5 đã được chứng minh là tăng cường mạnh mẽ hoạt động chống ung thư của tế bào CAR T trong nhiều mô hình ung thư tiền lâm sàng khác nhau.

"Chúng tôi đã phát hiện trong các mô hình tiền lâm sàng rằng việc loại bỏ CD5 tăng cường đáng kể chức năng của tế bào CAR T chống lại nhiều loại ung thư," tác giả chính Marco Ruella, MD, phó giáo sư về Huyết học-Oncology, nhà nghiên cứu tại Trung tâm Liệu pháp Tế bào và giám đốc khoa học của Chương trình Lymphoma tại Penn Medicine, cho biết. "Những hiệu quả ấn tượng mà chúng tôi quan sát được trên các mô hình tiền lâm sàng cho thấy rằng việc loại bỏ CD5 có thể là một chiến lược chung để tăng cường chức năng của tế bào CAR T."

Tác giả đầu tiên của nghiên cứu là Ruchi Patel, Tiến sĩ, một sinh viên tốt nghiệp gần đây từ Phòng thí nghiệm Ruella.

Cơ chế điểm kiểm soát miễn dịch

Các cơ chế điểm kiểm soát miễn dịch là những công tắc điều chỉnh giúp giữ cho các phản ứng miễn dịch không trở nên quá mạnh và gây tổn thương cho các mô xung quanh. Các tế bào ung thư thường lợi dụng những cơ chế này để kìm hãm các phản ứng miễn dịch chống ung thư.

Các nhà khoa học đã xác định một số protein điểm kiểm soát miễn dịch chính bao gồm PD-1 và CTLA-4, là mục tiêu của các liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch thành công đầu tiên như ipilimumab, nivolumab và pembrolizumab. Trong khi các nhà nghiên cứu đang nghiên cứu việc loại bỏ các protein này để tăng cường liệu pháp tế bào CAR T, các nhà khoa học tin rằng còn có những cơ chế điểm kiểm soát miễn dịch khác, chưa được phát hiện, mà các tế bào ung thư lợi dụng.

Chiến lược tập trung vào CD5

Trước khi nghiên cứu vai trò của CD5 trong tế bào CAR T, các nhà nghiên cứu ban đầu tập trung vào CD5 như một mục tiêu ung thư. Protein CD5 được biểu hiện cao trên các tế bào T ung thư trong u lympho tế bào T và bệnh bạch cầu cấp dòng lympho T, những bệnh ung thư máu hiếm gặp không có các lựa chọn điều trị miễn dịch hiệu quả. Đặc biệt, không có liệu pháp tế bào CAR T thương mại hiện có nào được phê duyệt để điều trị u lympho tế bào T.

Nhóm của Ruella ban đầu đã biến đổi tế bào CAR T để nhắm mục tiêu vào các tế bào mang CD5 nhằm điều trị các bệnh này nhưng sớm nhận ra rằng họ cần loại bỏ CD5 trong tế bào CAR T để ngăn chặn các tế bào CAR T tấn công lẫn nhau vì các tế bào CAR T tự nhiên biểu hiện CD5. Do đó, bằng cách sử dụng công nghệ CRISPR-Cas9, họ đã loại bỏ gene CD5 trong tế bào CAR T, để các tế bào biến đổi không tấn công lẫn nhau. Việc loại bỏ CD5 trong tế bào CAR T đã mang lại hiệu quả tăng cường đáng kể trong các thí nghiệm trên nhiều mô hình ung thư tế bào T.

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu sớm nhận ra rằng việc loại bỏ CD5 có thể tăng cường hiệu quả chống khối u của nhiều sản phẩm tế bào CAR T cho cả ung thư máu và ung thư rắn. Họ cũng nhận thấy sự cải thiện tương tự về hiệu quả trong các thí nghiệm khi họ thử nghiệm chiến lược loại bỏ CD5 trong tế bào CAR T được biến đổi để nhắm mục tiêu vào các loại ung thư khác, không mang CD5 như bệnh bạch cầu dòng tế bào B, u lympho, ung thư tuyến tụy và ung thư tuyến tiền liệt. Họ quan sát thấy sự tăng trưởng và sống sót của các tế bào CAR T cũng như hoạt động tiêu diệt tế bào ung thư tăng lên, và những hiệu ứng này vượt trội so với những gì được quan sát sau khi loại bỏ protein điểm kiểm soát miễn dịch PD-1. Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy rằng việc loại bỏ CD5 có thể cải thiện hoạt động chống ung thư của các tế bào T khác, một lần nữa cho thấy rằng CD5 là một protein điểm kiểm soát miễn dịch quan trọng trong các tế bào này.

Trong nghiên cứu, nhóm đã chi tiết hóa các cơ chế phân tử của việc loại bỏ CD5, cho thấy rằng nó tăng cường hoạt động của các gene liên quan đến việc kích hoạt tế bào T và hiệu quả tiêu diệt tế bào. Phân tích một cơ sở dữ liệu lớn về sinh thiết khối u, các nhà nghiên cứu cũng liên kết biểu hiện CD5 thấp tương đối trong tế bào T với kết quả tốt hơn cho bệnh nhân.

Nghiên cứu chuyển sang thử nghiệm lâm sàng

Một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I về tế bào CAR T loại bỏ CD5 sẽ sớm bắt đầu tuyển bệnh nhân với các khối u lympho tế bào T mang CD5. "Nếu chiến lược loại bỏ CD5 an toàn và hiệu quả trong các thử nghiệm như vậy, nó có thể được thử nghiệm trên nhiều loại ung thư khác," Ruella nói. "Chúng tôi rất hào hứng khi thấy công việc này tiến từ phòng thí nghiệm đến giường bệnh."

Để biết thêm thông tin về các thử nghiệm lâm sàng ung thư tại Penn Medicine, hãy truy cập trang web Dịch vụ Thông tin Thử nghiệm Lâm sàng của Trung tâm Ung thư Abramson hoặc gọi số 1-855-216-0098 để nói chuyện với một nhân viên hướng dẫn thử nghiệm lâm sàng.

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi các quỹ từ Viện Y tế Quốc gia và Viện Ung thư Quốc gia (R37-CA-262362-02), Hội Leukemia và Lymphoma, Giải thưởng Học giả Nghiên cứu Gilead trong lĩnh vực Huyết học, Tập đoàn Emerson, Quỹ Laffey McHugh, Viện Parker về Liệu pháp Miễn dịch Ung thư, Quỹ Berman và Maguire về Nghiên cứu Lymphoma tại Penn, Hội Huyết học Mỹ và viTToria Biotherapeutics.

Link: Knockout of CD5 on CAR T cells boosts anti-tumor efficacy | ScienceDaily
 
Lưu ý của biên tập viên: Ruella là nhà sáng lập khoa học, nhà tư vấn có thù lao và là cổ đông của ViTToria Biotherapeutics. Đại học Pennsylvania nắm giữ cổ phần trong ViTToria Biotherapeutics, đã nhận được tài trợ nghiên cứu từ ViTToria, đã cấp phép một số quyền sở hữu trí tuệ cho ViTToria và có thể nhận được tài trợ nghiên cứu và cân nhắc tài chính trong tương lai dựa trên sự phát triển và thương mại hóa của một số sản phẩm nhất định bởi ViTToria. Patel hiện là nhân viên của ViTToria Biotherapeutics.

Nguồn: Sciencedaily.com