Phát hiện mới về mối liên quan giữa sự thiếu hụt vi sinh vật đường ruột với bệnh viêm loét đại tràng

Hình 1. Hệ vi sinh vật đường ruột, nguồn https://www.psychiatryadvisor.com/

Phát hiện mới về mối liên quan giữa sự thiếu hụt vi sinh vật đường ruột với bệnh viêm loét đại tràng

Các nhà khoa học của Đại học Y khoa Stanford đã tìm ra mối liên kết giữa bệnh viêm loét đại tràng (ulcerative colitis – UC) với sự suy giảm nồng độ của các axit mật thứ cấp (secondary bile acids - SBAs) và sự thiếu hụt vi khuẩn đường ruột – vi khuẩn sản sinh ra các axit này. Khi nhóm nghiên cứu so sánh hai nhóm bệnh nhân: nhóm một là nhóm bệnh nhân bị viêm loét đại tràng đã được điều trị bằng phẫu thuật; nhóm hai là nhóm bệnh nhân bị hội chứng đa polyp di truyền (familial adenomatous polyposis  - FAP) – họ cũng được điều trị bằng phẫu thuật. Kết quả của cuộc khảo sát cho thấy các bệnh nhân nhóm một (nhóm UC) bị thiếu hụt nhóm vi khuẩn Ruminococcaceae, vi khuẩn có khả năng sản xuất enzyme để chuyển axit mật sơ cấp thành axit mật thứ cấp. Các nghiên cứu trên mô hình chuột mắc bệnh UC cũng cho thấy việc bổ sung SBA giúp làm giảm tình trạng viêm ruột.

Các khám phá đã chỉ ra tiềm năng điều trị cho bệnh nhân viêm loét đại tràng bằng việc bổ sung các chất chuyển hóa bị thiếu, hoặc bổ sung các vi khuẩn đường ruột tự nhiên để chúng sinh ra các hợp chất cần thiết cho việc điều trị bệnh nhân UC, cũng như các bệnh liên quan khác như bệnh Crohn. “Nghiên cứu đã giúp chúng tôi hiểu rõ hơn về căn bệnh này” – Aida Habtezion, MD, Phó giáo sư chuyên khoa ruột và gan chia sẻ. “Chúng tôi hi vọng hướng nghiên cứu này có thể dẫn đến việc thực hiện hóa việc điều trị bệnh bằng chất chuyển hóa tự nhiên có sẵn trong ruột khỏe mạnh với số lượng lớn”.

Phó giáo sư Habtezion và các cộng sự đã báo cáo về kết quả nghiên cứu của họ trên tạp chí Cell Host & Microbe với tiêu đề “Rối loạn hệ khuẩn ruột dẫn đến việc thiếu hụt axit mật thứ cấp – gây nên bệnh viêm ruột”. Một thử nghiệm lâm sàng để xác định hiệu quả của SBA trong điều trị UC đang được tiến “hành tại đại học Y khoa Stanford.

Viêm loét đại tràng là bệnh mạn tính, tái phát khi hệ thống miễn dịch tấn công các mô ở thực tràng hoặc đại tràng. UC ảnh hưởng đến khoảng 0,3% dân số toàn cầu. Khoảng 1 triệu người ở Mỹ đã ghi nhận tình trạng bệnh này, và tỉ lệ mắc bệnh đang gia tăng ở các nước công nghiệp mới như Châu Á, Châu Phi và Nam Mỹ. Bệnh nhân UC có thể có các biểu hiện bệnh như đi đại tiện ra máu, tiêu chảy, sụt cân, có khả năng nguy hiểm đến tính mạng nếu bị nhiễm trùng huyết.

Nhóm nghiên cứu cũng lưu ý rằng các phương pháp điều trị cho bệnh viêm loét đại tràng còn gặp nhiều hạn chế, phổ biến nhất là việc sử dụng kháng sinh kéo dài và các tác dụng phụ của việc sử dụng nhiều kháng sinh như rối loạn hệ khuẩn đường ruột, nhiễm trùng thứ cấp và tình trạng kháng kháng sinh. Trong khi các thuốc ức chế miễn dịch có thể ngăn ngừa viêm loét đại tràng, các loại thuốc này lại khiến bệnh nhân tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư và nhiễm trùng. Nogài ra, không phải tất cả bệnh nhân đều có thể điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch, đồng thời hiệu quả điều trị có thể giảm dần theo thời gian.

Có khoảng một trong năm bệnh nhân viêm loét đại tràng phải tiến hành phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ đại tràng và trực tràng, sau đó dùng đầu dưới của ruột non để tạo túi nối hồi tràng với trực tràng, túi được tạo hình chữ J, túi này mô phỏng chức năng của trực tràng đã bị cắt bỏ. Những bệnh nhân này có thể sống bình thường, tuy nhiên một nửa trong số họ sẽ bị viêm túi lệ, các triệu chứng viêm sẽ tái phát.

Những bệnh nhân bị hội chứng đa polyp di truyền (FAP) hiếm gặp, được điều trị bằng phương pháp phẫu thuật, cùng quy trình với nhóm bệnh nhân viêm loét đại tràng. “Những bệnh nhân bị hội chứng đa polyp di truyền hiếm gặp này có nguy cơ mắc bệnh ung thư trực tràng cao” – Phó giáo sư Habtezion chia sẻ. “Nhằm ngăn chặn điều này, họ trải qua cùng một quy trình phẫu thuật với bệnh nhân bị viêm loét đại tràng”. Mặc khác, không giống các bệnh nhân viêm loét đại tràng, bệnh nhân FAP sẽ bị tái phát các cơn viêm, polyp tiếp tục được tạo thành.

Mục tiêu nghiên cứu của các nhà khoa học Đại học Y khoa Stanford là để tìm ra “Sự khác biệt đáng chú ý về xu hướng giữa bệnh viêm loét đại tràng so với hội chứng đa polyp di truyền cho thấy sự khác biệt cấu thành của hai loại bệnh này” – nhóm nghiên cứu viết. “Để đánh giá vai trò của axit mật (BA) trong viêm ruột, chúng tôi đã tiến hành đánh giá quá trình chuyển hóa, hệ vi sinh trong đường ruột “microbiome”, giải trình tự và phân tích DNA, RNA của các vi sinh trong đường ruột này ở các “túi ileal” nhân tạo ở các bệnh nhân viêm đại tràng và bệnh nhân bị hội chứng polyp di truyền đã tiến hành phẫu thuật.

Các axit mật sơ cấp (PBAs) được sản xuất trong gan, sau đó chúng được lưu trữ trong túi mật và được giải phóng vào được tiêu hóa để giúp nhũ hóa chất béo. Phần lớn các axit mật sơ cấp sau khi được tiết ra và đưa vào ruột, ở đây các enzyme của vi khuẩn đường ruột sẽ chuyển chúng thành axit mật thứ cấp (SBAs). “Quá trình chuyển hóa này rất phức tạp và phụ thuộc vào cơ thể vật chủ và hệ vi khuẩn đường ruột để chuyển các axit mật sơ cấp như cholic acid (CA), and chenodeoxycholic acid (CDCA) thành các axit mật thứ cấp SBAs. Các axit mật thứ cấp này được biết đến là các phân tử tín hiệu tiềm năng” – các nhà nghiên cứu lưu ý. Nghiên cứu trước đây cũng đã chỉ ra rằng axit mật thứ cấp bị thiếu hụt ở các bệnh nhân viêm loét đại tràng và các bệnh liên quan như bệnh Crohn, trong đó các mô bị phá hủy có thể xảy ra ở cả ruột kết và ruột non.

Kết quả ban đầu của nhóm nghiên cứu ở đại học Stanford cho thấy có sự khác biệt lớn về mức độ các axit mật thứ cấp trong ruột của bảy bệnh nhân FAP so với 17 bệnh nhân UC đã trải qua phẫu thuật túi. Khi các nhà nghiên cứu đo nồng độ chất chuyển hóa bằng cách kiểm tra mẫu phân của người bệnh nhân tham gia, họ phát hiện ra rằng hai axit mật thứ cấp quan trọng nhất là deoxycholic acid (DCA) và lithocholic acid (LCA) đã cạn kiệt trong các mẫu phân của bệnh nhân UC so với bệnh nhân FAP. “Phát hiện này cho thấy sự thiếu hụt của DCA và LCA trong các bệnh nhân UC chỉ ra khả năng khác biệt tiềm năng để chuyển đổi PBA thành SBA trong túi mật của bệnh nhân UC so với môi trường vi mô trong túi mật của bệnh nhân FAP” – các nhà khoa học chia sẻ. “Dựa vào nồng độ LCA và DCA trong bệnh nhân UC thấp hơn trong mẫu phân của bệnh nhân FAP, chúng tôi cho rằng các SBAs này có thể quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi trong túi mật”. Các nhà khoa học cũng nhận xét rằng mặc dù có sự khác biệt đáng kể nhưng những gì mà họ quan sát chưa được báo cáo ở bệnh nhân viêm túi trước đây. “ Phát hiện của chúng tôi phù hợp với mức SBA cao hơn trong phân đã được quan sát thấy ở những người khỏe mạnh so với bệnh nhân mắc Crohn (IBD).

Kết quả nghiên cứu tiếp theo của nhóm đã chỉ ra sự đa dạng của vi khuẩn đã giảm đi ở những bệnh nhân viêm loét đại tràng, và một họ vi khuẩn – Ruminococcaceae – đã giảm đi đáng kể ở bệnh nhân viêm loét đại tràng so với bệnh nhân FAP. “Thật thú vị, trong tất cả các nhóm vi khuẩn đã xác định, chúng tôi chỉ ghi nhận được sự giảm đáng kể của nhóm Ruminococcaceae, điều này chỉ ra rằng nhóm vi khuẩn đặc biệt này có thể đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi miễn dịch đường ruột” – nhóm nghiên cứu báo cáo. Đáng lưu ý là, kết quả phân tích bộ gene của tất cả các vi khuẩn đường ruột ở những bệnh nhân tham gia khảo sát cho thấy rằng các gene mã hóa cho các enzyme chuyển hóa axit mật sơ cấp thành axit mật thứ cấp cũng biểu hiện rất thấp. Điều quan trọng, Ruminococcaceae là một trong số ít các vi khuẩn đường ruột mang gene có thể mã hóa cho enzyme chuyển hóa PBA thành SBA. “Tất cả những người khỏe mạnh đều có Ruminococcaceae trong ruột, nhưng vi khuẩn này đã bị suy giảm đáng kể ở bệnh nhân viêm loét đại tràng” - Phó giáo sư Habtezion chia sẻ.

Trong một loạt các thử nghiệm khác, nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc ủ axit mật sơ cấp với mẫu phân của bệnh nhân FAP dẫn đến việc chuyển PBAs thành SBAs hiệu quả hơn so với việc ủ với mẫu phân của bệnh nhân UC. Phó giáo sư Habtezion phát biểu “Một lần nữa chúng tôi đã chứng minh được việc giảm đáng kể việc sản xuất LCA và DCA từ các vi khuẩn trong phân của bệnh nhân UC so với bệnh nhân FAP, điều này xác nhận những phát hiện trực tiếp ban đầu của chúng tôi từ mẫu người”.

Giai đoạn tiếp theo của nghiên cứu là kiểm tra xem việc khôi phục các axit mật thứ cấp có thể làm giảm viêm ruột trong mô hình in vivo hay không. Kết quả xét nghiệm trên ba mô hình chuột viêm đại tràng cho thấy việc bổ sung DCA và LCA làm giảm sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch gây viêm và mức độ của một số protein tín hiệu và hóa chất gây viêm trong ruột động vật. Các chất bổ sung cũng giảm nhẹ các triệu chứng kinh điển của viêm đại tràng ở chuột, chẳng hạn như giảm cân hoặc các dấu hiệu bệnh lý đại tràng. Các nhà khoa học đã kết hợp các kết quả nghiên cứu lại với nhau, những dữ liệu này cho thấy tác động trực tiếp của SBAs lên biểu hiện gene gây viêm. Phó giáo sư Habtezion nêu rằng: “Chúng tôi không biết các nghiên cứu trước đây cho thấy LCA hoặc DCA làm giảm viêm đại tràng ở chuột ở các nồng độ liên quan đến sinh lý”. Và cho rằng cả ba mô hình chuột đều được coi là đại diện của bệnh viêm ruột nói chung, bao gồm cả bệnh Crohn, các phát hiện này có thể áp dụng cho bệnh Crohn cũng như bệnh UC.

Điều thú vị là tác dụng bảo vệ của SBAs trong các mô hình chuột phụ thuộc một phần vào sự hiện diện của thụ thể axit mật TGR5. Việc bổ sung SBAs không hiệu quả trong việc cải thiện bệnh UC ở chuột thiếu thụ thể TGR5 (TGR5 -/-). “Tác dụng bảo vệ của LCA đã mất đi ở chuột TGR5 -/- được thể hiện bởi các triệu chứng bệnh viêm đại tràng như giảm cân, hoạt động của bệnh, chiều dài đại tràng và hình thái đại tràng thô so với chuột hoang dã (WT) được điều trị bằng LCA”.

Các nhà nghiên cứu đã bắt đầu thử nghiệm giai đoạn II tại đại học Stanford, để đánh giá tác dụng chống viêm ở các bệnh nhân từ 18 đến 70 tuổi bị viêm loét đại tràng do sử dụng kháng sinh kháng viêm. Các bệnh nhận được cho sử dụng ursodeoxycholic acid bằng đường uống – một axit mật thứ cấp tự nhiên được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để trị bệnh xơ ứ mật nguyên phát (primary biliary sclerosis – PBS) và điều trị sỏi mật. “Những kết quả từ nghiên cứu này sẽ cung cấp thêm thông tin cho sự hiểu biết của chúng tôi về vai trò của SBAs trong viêm ruột và hứa hẹn sẽ cung cấp một phương pháp điều trị hiệu quả” - Phó giáo sư Habtezion chia sẻ.

Nguồn: https://www.genengnews.com/news/microbiomes-missing-bacteria-linked-with-ulcerative-colitis/?fbclid=IwAR06gHrP08xnIh2sDs20E9NAxbFcVyEUCJvPlsOsE00Z-QIKB8aLyMgZRXw