Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Hình ảnh này là minh họa mang tính nghệ thuật về cách biến thể gen APOE2 giúp tăng khả năng chống lạii quá trình lão hóa tế bào (cellular senescence), đồng thời duy trì tính toàn vẹn của DNA và màng nhân. Trong hình, một tế bào thần kinh (neuron) được bảo vệ bởi APOE2, biểu diễn bằng các chấm màu cam phân bố khắp tế bào. Lưới màu xanh tượng trưng cho khả năng chống lại quá trình lão hóa tế bào. Nhân tế bào và bộ gen (genome) được làm nổi bật bằng màu vàng, thể hiện sự toàn vẹn và được bảo vệ trước các tổn thương. Nguồn hình minh họa: Ella Maru, Viện Nghiên cứu Lão hóa Buck (Buck Institute for Research on Aging).

Những người mang biến thể APOE2 của gen apolipoprotein E (APOE) thường có tuổi thọ cao hơn và nguy cơ mắc bệnh Alzheimer thấp hơn. Các nhà khoa học đã biết đến lợi thế này từ nhiều năm trước, nhưng cơ chế sinh học đứng sau tác dụng bảo vệ của APOE2 vẫn chưa được hiểu rõ.

Trong một nghiên cứu mới của Viện Nghiên cứu Lão hóa Buck (Buck Institute for Research on Aging), được công bố trên tạp chí Aging Cell, các nhà nghiên cứu cho thấy APOE2 có thể giúp các tế bào thần kinh (neuron) bảo vệ DNA của chúng và ngăn ngừa quá trình lão hóa tế bào (cellular senescence). Lão hóa tế bào (cellular senescence) là trạng thái mà tế bào bị tổn thương, hoạt động kém hiệu quả và không còn thực hiện đầy đủ chức năng bình thường. Trạng thái này xuất hiện ngày càng nhiều theo tuổi tác và được cho là một trong những yếu tố góp phần vào quá trình thoái hóa thần kinh (neurodegeneration), bao gồm các bệnh như Alzheimer.

Kết quả nghiên cứu cho thấy vai trò của APOE không chỉ giới hạn ở chức năng quen thuộc là vận chuyển cholesterol. Nghiên cứu gợi ý rằng các biến thể khác nhau của gen APOE còn có thể ảnh hưởng đến khả năng của tế bào não trong việc bảo vệ và sửa chữa vật liệu di truyền (DNA) theo thời gian.

Tiến sĩ Lisa M. Ellerby, tác giả cao cấp của nghiên cứu và là Giáo sư tại Viện Nghiên cứu Lão hóa Buck, cho biết: "Trong nhiều năm qua, chúng tôi đã biết rằng những người mang biến thể APOE2 thường sống thọ hơn và có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer thấp hơn, nhưng cơ chế bảo vệ này vẫn là một bí ấn đối với các nhà khoa học." Bà nói thêm: "Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các tế bào thần kinh mang APOE2 có khả năng ngăn ngừa và sửa chữa tổn thương DNA hiệu quả hơn, đồng thời chống lại quá trình lão hóa tế bào, vốn là động lực thúc đẩy phần lớn sự suy giảm chức năng xảy ra ở giai đoạn cuối của cuộc đời. Những phát hiện này mở ra những hướng đi hoàn toàn mới cho việc phát triển các liệu pháp điều trị."

So sánh ba biến thể của gen APOE

Gen APOE tồn tại dưới ba biến thể phổ biến gồm APOE2, APOE3 và APOE4. Mặc dù ba biến thể này chỉ khác nhau ở hai axit amin, chúng lại có những ảnh hưởng rất khác nhau đến quá trình lão hóa của não bộ.

APOE4 được xem là yếu tố nguy cơ di truyền mạnh nhất đã được biết đến đối với bệnh Alzheimer khởi phát muộn, thường xuất hiện sau 65 tuổi. Ngược lại, APOE2 đã nhiều lần được chứng minh trong các nghiên cứu quần thể là có liên quan đến tuổi thọ cao hơn và giảm nguy cơ mắc chứng sa sút trí tuệ (dementia).

Để tìm hiểu các biến thể APOE ảnh hưởng như thế nào đến quá trình lão hóa của tế bào thần kinh, các nhà nghiên cứu đã sử dụng tế bào gốc vạn năng cảm ứng của người (induced pluripotent stem cells – iPSCs). Các tế bào này được chỉnh sửa di truyền sao cho chỉ khác nhau tại vị trí của gen APOE (locus APOE), còn tất cả các yếu tố di truyền khác đều giống hệt nhau. Sau đó, nhóm nghiên cứu biệt hóa các tế bào gốc này thành hai loại tế bào thần kinh:

Các nhà nghiên cứu sau đó so sánh ảnh hưởng của APOE2, APOE3 và APOE4 đối với từng loại tế bào thần kinh này. Ngoài các thí nghiệm trên tế bào, nhóm nghiên cứu còn phân tích mô vùng hải mã (hippocampus) của những con chuột già đã được biến đổi gen để mang gen APOE2, APOE3 hoặc APOE4 của người.

Tế bào thần kinh mang APOE2 có ít tổn thương DNA hơn

Các nhà nghiên cứu phát hiện rằng các tế bào thần kinh mang biến thể APOE2 tích lũy ít tổn thương DNA hơn so với các tế bào mang các biến thể APOE khác.

Thông qua giải trình tự RNA toàn bộ quần thể tế bào (bulk RNA sequencing) và giải trình tự RNA ở mức đơn bào (single-cell RNA sequencing), nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng các neuron GABAergic mang APOE2 kích hoạt mạnh các con đường tín hiệu liên quan đến sửa chữa DNA và đáp ứng với tổn thương DNA. Trong khi đó, các neuron mang APOE4 lại biểu hiện các kiểu hoạt động của gen (gene expression patterns) có liên quan chặt chẽ đến bệnh Alzheimer. Kết quả này còn được xác nhận bằng phép đo trực tiếp các đứt gãy sợi DNA (DNA strand breaks). Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng các neuron mang APOE2 có số lượng tổn thương DNA ít hơn đáng kể so với các neuron mang những biến thể APOE khác.

Tế bào não mang APOE2 chống lại quá trình lão hóa tế bào tốt hơn

Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện rằng các tế bào thần kinh mang biến thể APOE2 có khả năng chống lại quá trình lão hóa tế bào (cellular senescence) tốt hơn.

Để đánh giá khả năng này, nhóm nghiên cứu đã cho các neuron kích thích (excitatory neurons) tiếp xúc với tia bức xạ hoặc thuốc hóa trị doxorubicin. Cả hai tác nhân này đều có thể gây tổn thương DNA nghiêm trọng và đặt tế bào vào trạng thái stress cao. Kết quả cho thấy, các neuron mang APOE2 có mức biểu hiện thấp hơn của các dấu ấn lão hóa tế bào, bao gồm p16 và CRYAB, so với các neuron mang APOE3 hoặc APOE4. Ngoài ra, các neuron mang APOE2 còn có:

Đây đều là những dấu hiệu cho thấy các tế bào duy trì được cấu trúc và chức năng nội bào khỏe mạnh hơn.

Protein APOE2 có thể truyền một số khả năng bảo vệ

Các nhà nghiên cứu cũng muốn kiểm tra xem tác dụng bảo vệ của APOE2 có thể mang lại lợi ích cho các tế bào thần kinh mang APOE4 hay không.

Khi bổ sung protein APOE2 tái tổ hợp (recombinant APOE2 protein) vào các neuron mang APOE4, họ nhận thấy rằng các tín hiệu báo hiệu tổn thương DNA sau khi tế bào tiếp xúc với bức xạ đã giảm xuống. Kết quả này là bằng chứng ban đầu cho thấy ít nhất một phần tác dụng bảo vệ của APOE2 có thể được truyền sang các tế bào khác, thay vì chỉ giới hạn ở những người bẩm sinh mang biến thể gen APOE2.

Những dấu hiệu tương tự cũng được quan sát thấy trong não chuột

Các thí nghiệm trên chuột cũng cho kết quả tương tự.

Ở những con chuột già mang gen APOE2 của người (APOE2 knock-in mice), các nhà nghiên cứu quan sát thấy:

Đây đều là những đặc điểm liên quan đến quá trình lão hóa khỏe mạnh của tế bào thần kinh, đồng thời củng cố các kết quả đã thu được từ các thí nghiệm trên tế bào thần kinh người.

Một góc nhìn mới về APOE và quá trình lão hóa não

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tổn thương DNA và lão hóa tế bào (cellular senescence) là hai yếu tố quan trọng góp phần thúc đẩy quá trình lão hóa cũng như các bệnh liên quan đến tuổi tác, bao gồm bệnh Alzheimer.

Tiến sĩ Lisa M. Ellerby cho biết: "Cho đến nay, phần lớn các nghiên cứu về APOE chủ yếu tập trung vào vai trò của gen này trong chuyển hóa lipid và sinh học của amyloid-beta." Bà nói thêm: "Việc chứng minh rằng các biến thể APOE còn điều chỉnh khả năng bảo vệ bộ gen của tế bào thần kinh đã giúp kết nối một gen liên quan đến tuổi thọ với hai dấu ấn sinh học của lão hóa đang được nghiên cứu nhiều nhất, đó là tổn thương DNA và lão hóa tế bào."

Theo Tiến sĩ Ellerby, phát hiện này mở ra khả năng phát triển các liệu pháp:

Những chiến lược này có thể tái tạo một phần tác dụng bảo vệ tự nhiên của APOE2, và trong tương lai có thể giúp ích cho những người mang APOE4, biến thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer.

Tiến sĩ Cristian Gerónimo-Olvera, nghiên cứu viên sau tiến sĩ tại Viện Buck và là đồng tác giả thứ nhất của nghiên cứu, chia sẻ: "Điều khiến chúng tôi ngạc nhiên là các kết quả rất nhất quán, bất kể chúng tôi nghiên cứu trên hai loại tế bào thần kinh rất khác nhau hay trên tế bào người và mô não chuột." Ông nói thêm: "Các neuron mang APOE2 không chỉ ít bị tổn thương hơn ngay từ đầu, mà còn phục hồi nhanh hơn khi phải đối mặt với các tác nhân gây stress."

Các liệu pháp trong tương lai lấy cảm hứng từ APOE2

Các nhà nghiên cứu cho biết họ vẫn chưa xác định được chính xác cơ chế mà APOE2 giúp ổn định màng nhân (nuclear envelope) và tăng cường khả năng sửa chữa DNA của tế bào thần kinh.

Trong các nghiên cứu tiếp theo, nhóm sẽ tập trung tìm hiểu liệu: Các hợp chất mô phỏng APOE2 (APOE2-mimetic compounds) hoặc các liệu pháp nhắm mục tiêu vào quá trình sửa chữa DNA (targeted DNA repair therapies) có thể mang lại hiệu quả bảo vệ tương tự ở những người mang APOE4 – nhóm có nguy cơ di truyền cao nhất mắc bệnh Alzheimer – hay không.

Các nhà nghiên cứu tham gia
Nghiên cứu còn có sự tham gia của:
Stephen M. Scheeler, Carlos Galicia Aguirre, Genesis Vega-Hormazabal, Daniela Garcia, Long Wu, Natalia Murad, Kevin Schneider, Kenneth A. Wilson, Nikola T. Markov, Jesse Simons, Akos A. Gerencser, Emily Parlan, Eric Verdin, Judith Campisi, Tara E. Tracy, David Furman, Simon Melov (Viện Nghiên cứu Lão hóa Buck); cùng với Sicheng Song và Sean D. Mooney (Khoa Tin sinh học Y sinh và Giáo dục Y khoa, Đại học Washington, Seattle, Hoa Kỳ).
Nguồn tài trợ
Nghiên cứu được tài trợ bởi:
Viện Lão hóa Quốc gia Hoa Kỳ (National Institute on Aging – NIA) thông qua các đề tài R01AG061879, P01AG066591 và T32 AG000266.
Paul F. Glenn Center for Biology of Aging.
Hevolution Foundation (mã tài trợ HF-PART-23-1422047).
Giải thưởng CatalystX, do Alex và Bob Griswold cùng Valley Foundation Fellowship tài trợ.
Nguồn thông tin
Tài liệu do Viện Nghiên cứu Lão hóa Buck (Buck Institute for Research on Aging) cung cấp. Lưu ý: Nội dung có thể đã được biên tập về văn phong và độ dài.
Trích dẫn
Gerónimo-Olvera C., Scheeler S.M., Galicia Aguirre C., Vega-Hormazabal G., Garcia D., Wu L., Murad N., Schneider K., Wilson K.A., Markov N.T., Song S., Simons J., Gerencser A.A., Parlan E., Mooney S.D., Verdin E., Campisi J., Tracy T.E., Furman D., Melov S., Ellerby L.M.
Biến thể APOE2 liên quan đến tuổi thọ vượt trội thúc đẩy các con đường tín hiệu sửa chữa DNA, giúp tế bào thần kinh người chống lại quá trình lão hóa tế bào. Tạp chí: Aging Cell, năm 2026, Tập 25, Số 5. DOI: 10.1111/acel.70494

Nguồn: https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260723084856.htm