Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà nghiên cứu ung thư hiện nay đang điều tra khả năng đặt mục tiêu can thiệp vào ty thể – trung tâm điều hòa chuyển hóa năng lượng của tế bào ung thư – như một chiến lược điều trị tiên tiến. Giả thuyết cho rằng, bằng cách tác động lên cơ sở hạ tầng năng lượng của khối u, có thể ức chế hai cơ chế sinh học chủ chốt mà tế bào ung thư sử dụng để né tránh quá trình tiêu diệt. Cụ thể, can thiệp vào ty thể không chỉ làm gián đoạn nguồn cung cấp năng lượng cần thiết cho sự phát triển và sinh tồn của tế bào ung thư, mà còn làm suy yếu các tín hiệu nội bào bảo vệ, từ đó góp phần làm tăng hiệu quả của các liệu pháp điều trị hiện có. Chiến lược này hứa hẹn mở ra hướng tiếp cận mới trong việc hỗ trợ tiêu diệt khối u và cải thiện kết quả điều trị trong lâm sàng.

Để tiêu diệt khối u, các bác sĩ thường sử dụng thuốc nhằm giết chết các tế bào bất thường. Tuy nhiên, do tốc độ phát triển nhanh chóng của tế bào ung thư và khả năng tự sửa chữa DNA bị tổn thương, các khối u có thể nhanh chóng phát triển khả năng kháng thuốc, thậm chí lan rộng khắp cơ thể thông qua một quá trình gọi là di căn.

Các nhà nghiên cứu tại Trung Quốc tin rằng bằng cách nhắm vào ty thể của tế bào ung thư, cả hai cơ chế này đều có thể được ngăn chặn.

Tại sao ty thể là điểm yếu then chốt của tế bào ung thư?

Ty thể là những cấu trúc chuyên biệt bên trong tế bào, có chức năng tạo ra năng lượng hóa học cần thiết để duy trì sự sống và hoạt động của tế bào. Theo Yanjuan Gu từ Đại học Bách khoa Hồng Kông, các nghiên cứu gần đây về ty thể đã hé lộ tiềm năng của chúng dưới vai trò là mục tiêu điều trị ung thư.

“Các nghiên cứu cho thấy rằng ty thể thiếu các cơ chế sửa chữa DNA hiệu quả, khiến chúng dễ bị tổn thương trước các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu,” Gu cho biết.

Ty thể được bao bọc bởi một màng kép chuyên biệt trong tế bào. Bên trong các cấu trúc này là bộ máy sản xuất năng lượng, cũng như một đơn vị DNA riêng biệt được gọi là DNA ty thể (mitochondrial DNA).

Một phương pháp điều trị ung thư hiệu quả hiện nay là sử dụng thuốc gây tổn thương DNA, dẫn đến cái chết của tế bào. Tuy nhiên, các khối u thường phát triển khả năng kháng thuốc nhờ vào các cơ chế sửa chữa DNA mạnh mẽ. Vì ty thể lại thiếu các công cụ sửa chữa này, chúng không thể chống lại tổn thương DNA, từ đó tạo cơ hội để tiêu diệt tế bào ung thư một cách hiệu quả hơn.

Nhiều viện nghiên cứu đã phát hiện rằng ty thể giữ vai trò thiết yếu trong quá trình di căn – khả năng lan truyền của khối u sang các cơ quan khác trong cơ thể. Mặc dù các cơ chế cụ thể vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, người ta cho rằng những biến đổi trong ty thể của tế bào ung thư có thể kích hoạt các con đường di căn; thậm chí, ty thể của tế bào ung thư có thể chuyển giao sang các tế bào miễn dịch khỏe mạnh, qua đó làm suy yếu phản ứng miễn dịch đối với sự lan rộng của ung thư và tạo điều kiện cho quá trình di căn phát triển.

Dựa trên những phát hiện này, Gu cùng các cộng sự đã đưa ra giả thuyết rằng, bằng cách nhắm mục tiêu vào ty thể của tế bào ung thư, có thể giảm thiểu hiện tượng kháng thuốc và ngăn chặn hoặc làm chậm quá trình di căn. Tuy nhiên, thách thức đặt ra là làm thế nào để đóng gói và truyền tải thuốc đến đúng vị trí bên trong ty thể.

Mỗi loại thuốc nhắm vào ty thể của khối u cần vượt qua hai rào cản: đầu tiên, phải xâm nhập thành công vào bên trong tế bào ung thư, và sau đó tích tụ chính xác trong ty thể mà không bị phân tán ra các bộ phận khác. Để đạt được điều này, thuốc được đóng gói trong các chất vận chuyển gọi là exosome (thể ngoại bào) và kết hợp với các protein định hướng đặc hiệu gọi là ligand. Exosome có cấu trúc liên kết màng và được tế bào sử dụng để vận chuyển các phân tử khác nhau, trong khi ligand nằm trên bề mặt của exosome có khả năng nhận diện và gắn kết vào màng tế bào ung thư, hỗ trợ quá trình xâm nhập của exosome vào tế bào.

Đáng tiếc, việc tìm ra tổ hợp phù hợp giữa exosome, ligand và thuốc vẫn là một thách thức phức tạp, bởi vì mỗi thành phần có thể ảnh hưởng đến đặc tính hóa học và chức năng của các thành phần khác khi được kết hợp thành một cấu trúc thống nhất.

Phát triển hạt nano thông minh: OXA@Exo-RD

Để giải quyết những thách thức trong việc nhắm mục tiêu ty thể, Gu và nhóm nghiên cứu của cô đã phát triển một nền tảng hạt nano đa thành phần, trong đó mỗi thành phần đảm nhiệm một chức năng riêng biệt. Vật liệu mới này, có tên là OXA@Exo-RD, bao gồm một exosome, một peptide định hướng tế bào ung thư, một phân tử nhắm mục tiêu ty thể gọi là dequalinium và thuốc hóa trị oxaliplatin. Exosome được lựa chọn có tính ổn định cao khi tiêm vào máu và không gây độc cho mô khỏe mạnh.

“Peptide định hướng là một trong những ligand hoạt tính nổi tiếng nhất, đã được đánh giá trong nghiên cứu tiền lâm sàng cũng như lâm sàng và hứa hẹn rất nhiều về khả năng nhắm vào tế bào ung thư,” Gu giải thích. Hai thành phần tiếp theo trong cấu trúc được thiết kế nhằm nhắm mục tiêu đặc biệt đến ty thể.

Điểm đáng chú ý là dequalinium mang điện tích dương, điều này mang lại hai lợi ích. Trên tế bào ung thư, hiệu điện thế màng của ty thể cao hơn nhiều so với tế bào bình thường, cho phép các phân tử tích điện dương dễ dàng đi qua và tích tụ trong ty thể. Do đó, dequalinium tích tụ trong ty thể và mang theo thuốc hóa trị đến đúng vị trí. Bản thân dequalinium cũng có độc tính đối với ty thể, làm suy yếu chúng và dẫn đến chết tế bào, trong khi oxaliplatin gắn vào DNA ty thể gây ra các khiếm khuyết và tổn thương nghiêm trọng.

Tổng hợp lại, các thành phần này tạo nên một cuộc tấn công mạnh mẽ nhắm vào ty thể của tế bào ung thư. Để thử nghiệm phương pháp điều trị bằng hạt nano này, các con chuột mắc ung thư đại trực tràng đã được điều trị bằng OXA@Exo-RD. Nhóm nghiên cứu sau đó đo lường mức độ xâm nhập của thuốc vào ty thể trong khối u, cũng như mức giảm kích thước khối u và sự lan rộng từ đại tràng, trực tràng đến gan.

Kết quả cho thấy thuốc tích tụ rất hiệu quả trong ty thể của khối u và làm giảm kích thước khối u một cách rõ rệt. So với các nhóm đối chứng, khối u ở chuột được điều trị bằng OXA@Exo-RD nhỏ hơn đáng kể và khi được kiểm tra cho thấy tỷ lệ tế bào chết và mô hoại tử cao nhất. Trong các thí nghiệm đánh giá khả năng giảm di căn đến gan, so với nhóm đối chứng chỉ được tiêm dung dịch muối sinh lý hoặc oxaliplatin đơn thuần, việc điều trị bằng hạt nano OXA@Exo-RD đã giúp giảm tỷ lệ hình thành khối u mới ở gan lên đến 86%.

Một bước tiến đến các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn

Đối với Gu và nhóm nghiên cứu của cô, những kết quả thu được đã chứng minh rằng sự kết hợp các thành phần trong hạt nano mà họ phát triển là chính xác. Hệ thống vận chuyển thuốc đã đưa dược chất đến đúng vị trí trong ty thể của tế bào ung thư và hoạt động theo đúng kỳ vọng. Tuy nhiên, trước khi phương pháp điều trị này có thể được áp dụng rộng rãi, vẫn còn nhiều rào cản cần phải vượt qua.

Nhóm nghiên cứu cần đánh giá thêm các tác dụng phụ tiềm ẩn đối với ty thể khỏe mạnh và tìm hiểu sâu hơn cách các loại khối u khác nhau phản ứng với phương pháp điều trị này. “Các tế bào ung thư khác nhau có sự khác biệt về hiệu điện thế màng ty thể,” Gu cho biết, cho thấy rằng thuốc có thể kém hiệu quả hơn đối với một số loại ung thư.

Ngoài ra, còn tồn tại những vấn đề liên quan đến chi phí, khả năng sản xuất quy mô lớn và các quy định pháp lý. Theo Gu, hiện nay vẫn còn rất ít khung đánh giá tiêu chuẩn hóa đối với các loại thuốc nano dựa trên exosome, đặc biệt là về tính miễn dịch và độc tính lâu dài.

“Về chi phí, vì OXA@Exo-RD là một liệu pháp dựa trên exosome, nên nó có khả năng tốn kém hơn so với hóa trị truyền thống do quy trình sản xuất exosome khá phức tạp,” cô giải thích. Sự phức tạp này cũng gây hạn chế khả năng mở rộng sản xuất, bảo quản và vận chuyển các hạt nano đến các cơ sở điều trị ung thư.

Dù còn nhiều thách thức, Gu nhấn mạnh: “Chúng tôi tin rằng OXA@Exo-RD là một hướng tiếp cận đầy hứa hẹn, mặc dù đòi hỏi tiêu tốn nhiều nguồn lực trong việc điều trị các loại ung thư kháng hóa trị.” “Trong khi các phương pháp hiện tại như hóa trị truyền thống dễ tiếp cận hơn, các tiến bộ trong kỹ thuật và sản xuất exosome có thể giúp thu hẹp khoảng cách về chi phí cũng như tăng khả năng ứng dụng thực tế.”

Nguồn: https://www.advancedsciencenews.com/smart-nanoparticles-shut-down-cancers-energy-supply-to-stop-it-from-spreading