Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Một đội ngũ các nhà khoa học thuộc Tổ chức quốc tế Phân tích Biểu hiện Gene thành Kiểu Gene ở các Mô (Geneotype-Tissue Expression Consortium, GTEx) đã công bố các khám phá về sự đa dạng di truyền có tác động như thế nào lên quá trình điều hòa gene ở 44 loại mô khác nhau. Báo cáo được đăng trên tạp chí Nature, dữ liệu giúp thiết lập một kiến thức nền tảng về vai trò của sự đa dạng di truyền giúp duy trì các mô ở người. Các nhà khoa học cho rằng nghiên cứu đã cho thấy thật sự các dữ liệu trên nhiều mô, nhiều cá thể có thể được dùng để xác định cơ chế điều hòa gene và giúp nghiên cứu nền tảng di truyền của các căn bệnh phức tạp.

Nghiên cứu dẫn đến những khám phá trên là một phần trong một nỗ lực lớn nhằm hiểu rõ hơn về điều hòa và biểu hiện gene, được thực hiện bởi tổ chức GTEx, một Viện nghiên cứu Sức khỏe Quốc gia thành lập năm 2010 bao gồm các nhà khoa học từ khoảng 80 viện nghiên cứu khác nhau.

“Mục đích duy nhất là tìm hiểu điều hòa và biểu hiện gene trong các loại mô khác nhau,” Barbara Engelhardt, Phó Giáo sư khoa Khoa học Máy tính tại Đại học Princeton, một trong bốn tác giả của bài báo và là người đứng đầu của GTEx, phát biểu. “Điều này thật sự rất quan trọng để hiểu được cơ chế gây bệnh của các lỗi điều hòa gene”.

Các nhà khoa học chỉ đang bắt đầu khám phá làm thế nào sự đa dạng di truyền trong 22.000 gene của chúng ta – cũng như những vùng “không mã hóa” trong bộ gene – đã hình thành nên các tính trạng phức tạp, từ chiều cao cho đến bệnh tự kỷ. Hơn nữa, các nhà khoa học cũng tìm hiểu sự tương tác giữa các gene và môi trường. Những điều chưa hiểu rõ lại nắm giữ bí mật về cách thức mà đa dạng di truyền góp phần vào những rối loạn như bệnh tâm thần phân liệt hay bệnh Parkinson.

 Trước khi tìm hiểu về sự phức tạp này đầu tiên cần phải mô tả được chức năng bình thường của các mô, và đòi hỏi phải có các mẫu mô. Để thu mẫu, các nhà khoa học GTEx cần nhận được sự đồng ý từ các gia đình có thân nhân qua đời để thu thập 50 mẫu mô khác nhau ngay sau thời điểm tử vong. Mẫu từ nhiều cơ quan và máu, và gồm cả 10 vùng não khác nhau. Tổng cộng các mẫu nhận được từ 449 cá nhân hiến tặng.

“Những loại mô này rất khó thu nhận từ những người hiến tặng khỏe mạnh” Engelhardt cho biết. “Với sự cảm kích vô cùng dành cho các cá nhân hiến tặng, chúng tôi đã nhận được những mẫu vật làm nguồn vật liệu. Chúng tôi giờ có thể giải thích mối liên hệ giữa các kiểu gene và các căn bệnh bằng cách xem tác động của các kiểu gene có nguy cơ cao làm bệnh trở nặng ở các mức độ biểu hiện gene xảy ra trong mô bệnh, bao gồm cả mô não.”

Trong khi nghiên cứu vẫn còn đang tiếp tục, kết quả này đã thể hiện quy mô phân tích lớn nhất ở thời điểm hiện tại, bao gồm hơn 7.000 mẫu mô. Nhóm của Engelhardt có trách nhiệm lập bản đồ liên hệ giữa các biến thể di truyền và các mức độ biểu hiện gene trên các NST khác nhau, một sự liên hệ được biết đến như “loci điều khiển tính trạng số lượng do biểu hiện gene từ khoảng cách xa (trans-expression quantitative trait loci, trans-eQTLS).” Ngược lại, cis-eQTLS – chịu trách nhiệm cho đa số các biến đổi di truyền gây tác động lên biểu hiện gene – điều hòa gene có vị trí gần trên cùng một NST. Trans-eQTLS được xác định đặc biệt khó xác định vì sự phức tạp về mặt sinh học và tính thống kê của chúng, Engelhardt trình bày, nhưng chúng có thể nắm giữ câu trả lời cho những tính trạng phức tạp theo hướng bao quát hơn cis-eQTLs.

Vai trò của Engelhardt và nhóm của cô trong nghiên cứu bao gồm lập bản đồ và giải mã các trans-eQTLs họ tìm thấy trên các mẫu mô. Sau khi loại bỏ các biến số nhân tạo có thể gây rối kết quả, họ thực hiện 3.500 tỷ bài tính thống kê trên mỗi đột biến trong bộ gene so sánh với từng gene được biểu hiện trên mỗi 44 loại mô. Họ sử dụng các kỹ thuật thống kê bổ sung để sửa chữa những lỗi dương tính giả trong dữ liệu, kết quả là họ thu được dữ liệu của hàng trăm các trans-eQTLs. Trong nghiên cứu, họ xác nhận thêm rằng biến thể di truyền gần ở dạng cis-eQTLs ảnh hưởng sự biểu hiện của khoảng 50% gene trong các mẫu. Tuy nhiên, công việc này gợi ý rằng con số có khả năng tăng lên 100% nếu lượng mẫu được bổ sung thêm trong tương lai.

“Bảng phân loại bao quát mà tổ chức GTEx cung cấp đã đưa chúng ta tiến một bước gần hơn về giải mã sự điều hòa trong bộ gene,” Yoav Gilad nói, một nhà di truyền học ở Đại học Chicago không tham gia vào nghiên cứu nhưng là một bình luận viên khoa học trên tạp chí cho biết. “Các hệ quả của biến thể di truyền trong biểu hiện gene đang dần trở nên dễ hiểu hơn.”

Một biến thể trans-eQTLs đang được chú ý được tìm ra trong nghiên cứu là một đột biến làm gia tăng nguy cơ ung thư tuyến giáp. Nó nằm cạnh yếu tố điều hòa phiên mã chuyên biệt của tuyến giáp, một protein điều khiển tốc độ biểu hiện gene tại tuyến giáp. Trước nghiên cứu này, các ảnh hưởng của yếu tố điều hòa phiên mã vừa nêu, gọi là FOXE1, lên các mức độ phiên mã khác nhau chưa được hiểu rõ. Các nhà khoa học đã có thể lập lại phân tích này bằng cách so sánh các mô tuyến giáp khỏe mạnh của tổ chức GTEx với 500 mẫu các khối u tuyến giáp do Hội lập Bản đồ Gene Ung thư (The Cancer Geneome Atlas) cung cấp, và củng cố thêm bằng chứng về vai trò hết sức quan trọng của FOXE1 trong các giai đoạn của tế bào.
Với các kết quả này, “Chúng tôi có thể bắt đầu tìm hiểu làm thế nào để định hướng các gene chuyên biệt giúp chữa bệnh ung thư tuyến giáp,” Engelhardt bổ sung thêm. “Rất nhiều bệnh về tuyến giáp có khả năng sẽ được ngăn chặn bằng cách thay đổi mức độ biểu hiện gene của yếu tố điều hòa phiên mã chuyên biệt tại tuyến giáp, vì vậy trong tương lai chúng tôi muốn nghiên cứu sâu hơn về FOXE1.”

Trong khi nghiên cứu cho thấy một bước đầu khả quan về tìm hiểu các eQTLs ảnh hưởng như thế nào đến sự điều hòa và biểu hiện gene, Engelhardt cho biết cô và các đồng nghiệp đang thiếu mẫu nghiên cứu để có thể hiểu rõ hơn về trans-eQTLs. Tổ chức GTEx hiện tại đang làm một phân tích cần đến số mẫu gấp ba lần lượng mẫu hiện tại. Thêm vào đó, họ hy vọng sẽ sớm mở rộng dự án sang một nhóm dân số mới không đại diện (thiểu số) dựa trên những thành quả đã đạt được.

“Giá trị của những nhóm dữ liệu trên là những hiểu biết được giải mã về nghiên cứu hệ gene ở quy mô lớn” Engelhardt kết luận. “Chúng cực kỳ hữu ích cho việc hiểu tường tận các bệnh di truyền, và hy vọng rằng, dự án sẽ được cung cấp thêm nhiều mẫu và được phân tích tốt hơn.”

Nguồn: https://engineering.princeton.edu/news/2017/10/13/scientists-demonstrate-path-linking-geneome-healthy-tissues-and-disease