Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Một công cụ CRISPR mới có thể biến các khối u tuyến tiền liệt "ẩn mình" thành mục tiêu để hệ miễn dịch tấn công. Nguồn: Shutterstock

Ung thư tuyến tiền liệt từ lâu được biết đến là một trong những loại ung thư rất khó điều trị bằng liệu pháp miễn dịch – phương pháp điều trị giúp hệ miễn dịch nhận diện và tiêu diệt các khối u. Hiện nay, các nhà nghiên cứu đã phát triển một công nghệ thử nghiệm nhắm mục tiêu vào RNA, có khả năng khiến các khối u tuyến tiền liệt trở nên nhạy cảm hơn nhiều trước sự tấn công của hệ miễn dịch.

Hầu hết các khối u tuyến tiền liệt được xếp vào nhóm "khối u lạnh về mặt miễn dịch" (immune-cold tumors) vì chúng thu hút rất ít tế bào T – một loại tế bào miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc tiêu diệt tế bào ung thư. Khi không có đủ tế bào T xâm nhập vào khối u, liệu pháp miễn dịch hầu như không phát huy được hiệu quả.

Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, các nhà khoa học đã sử dụng một công cụ dựa trên công nghệ CRISPR để chỉnh sửa RNA bên trong các tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Sự can thiệp này khiến các khối u trở nên dễ bị hệ miễn dịch nhận diện hơn và đồng thời thu hút nhiều tế bào miễn dịch chống ung thư xâm nhập vào khối u hơn.

Kết quả nghiên cứu, được công bố trên tạp chí Nature Biomedical Engineering, cho thấy công nghệ này đã cải thiện đáng kể hiệu quả của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint therapy) trong mô hình chuột mắc ung thư tuyến tiền liệt. Nhiều tế bào miễn dịch đã xâm nhập vào khối u hơn, tại đó chúng tấn công và tiêu diệt các tế bào ung thư.

Ông Eric J. Wagner, Tiến sĩ, đồng tác giả nghiên cứu thuộc Đại học Y Rochester (University of Rochester Medicine), cho biết: "Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp điều trị ung thư hoàn toàn khác biệt và mang lại nhiều lợi ích, bởi chúng ta không cần phải sử dụng những loại thuốc độc tính cao có thể tiêu diệt tế bào ung thư nhưng cũng gây tổn hại đến các tế bào khỏe mạnh." Ông nói thêm: "Vấn đề là một số loại ung thư đáp ứng rất tốt với liệu pháp miễn dịch, trong khi những loại khác lại hình thành cơ chế kháng thuốc hoặc hoàn toàn không đáp ứng. Công cụ mà chúng tôi phát triển giúp tăng cường khả năng của hệ miễn dịch trong việc loại bỏ tế bào ung thư, đồng thời có thể được sử dụng kết hợp với các liệu pháp miễn dịch hiện có để điều trị ung thư tuyến tiền liệt và có khả năng cả các loại 'khối u lạnh' khác."

Tại sao ung thư tuyến tiền liệt kháng liệu pháp miễn dịch?

Nghiên cứu này bắt nguồn từ một phát hiện mà nhóm của Tiến sĩ Eric J. Wagner đã thực hiện cách đây 12 năm. Trong quá trình nghiên cứu u nguyên bào thần kinh đệm (glioblastoma) – một dạng ung thư não có mức độ ác tính cao – các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng nhiều mRNA (RNA thông tin) trong tế bào ung thư có chiều dài ngắn hơn bình thường.

Các nghiên cứu tiếp theo của nhóm Wagner cũng như nhiều nhà khoa học khác đã chứng minh rằng hiện tượng rút ngắn mRNA không chỉ xảy ra ở ung thư não mà còn xuất hiện ở nhiều loại ung thư khác. Sự thay đổi này có thể giúp các khối u thích nghi tốt hơn với môi trường, tăng khả năng sống sót và né tránh các phương pháp điều trị.

mRNA là phân tử mang thông tin di truyền từ DNA đến bộ máy tổng hợp protein của tế bào. Bộ máy này sẽ đọc thông tin trên mRNA để tạo ra các protein cần thiết cho hoạt động sống của cơ thể. Các mRNA bị rút ngắn thường ổn định hơn so với mRNA bình thường. Điều này được ví như một số loài động vật tự thu nhỏ hoặc cuộn tròn cơ thể để tự bảo vệ (chẳng hạn như nhím hoặc tê tê). Khi có kích thước nhỏ gọn hơn, mRNA có ít bề mặt tiếp xúc hơn, khiến chúng khó bị các enzyme trong tế bào nhận diện và phân hủy.

Không chỉ vậy, các mRNA ngắn còn khó bị tế bào kiểm soát hơn. Vì tồn tại trong tế bào lâu hơn, chúng có thể tiếp tục chỉ đạo quá trình tổng hợp một lượng lớn protein trong thời gian dài và phát huy tác động của mình mà không chịu sự điều hòa bình thường của tế bào.

Tín hiệu miễn dịch mà tế bào ung thư phá hủy

Một trong những nguyên nhân khiến khối u trở thành "khối u lạnh về mặt miễn dịch" (immune-cold tumor) là do mất phức hợp MHC-I (Major Histocompatibility Complex class I). Phức hợp này hoạt động như một "tín hiệu nhận diện" trên bề mặt tế bào, giúp các tế bào T phát hiện và nhận biết tế bào ung thư. Khi thiếu MHC-I, các tế bào ác tính sẽ khó bị hệ miễn dịch nhận diện và tiêu diệt hơn.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một chuỗi sự kiện giải thích cách ung thư tuyến tiền liệt làm suy giảm tín hiệu miễn dịch quan trọng này:

• Có một loại protein đặc hiệu là SPSB1 có khả năng phân hủy phức hợp MHC-I.
• Trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt, mRNA mang thông tin tổng hợp protein SPSB1 bị rút ngắn. Do mRNA ngắn ổn định hơn và tồn tại lâu hơn trong tế bào, nó tạo ra nhiều protein SPSB1 hơn bình thường.
• Nồng độ SPSB1 tăng cao dẫn đến sự suy giảm mạnh của phức hợp MHC-I trên bề mặt tế bào ung thư.
• Khi MHC-I bị giảm, tế bào T không còn nhận diện được tế bào ung thư một cách hiệu quả. Do đó, liệu pháp miễn dịch trở nên kém hiệu quả hoặc gần như không có tác dụng, vì không còn "tín hiệu dẫn đường" để thu hút các tế bào T đến khối u.

CRISPR phục hồi khả năng thu hút miễn dịch của khối u

Nhóm nghiên cứu hợp tác do các nhà khoa học tại Trường Y Đại học Duke dẫn đầu, đã phát triển một liệu pháp đầu tiên trên thế giới nhằm khôi phục chiều dài bình thường của mRNA mã hóa protein SPSB1. Bằng cách sử dụng hệ thống CRISPR-Cas13 nhắm mục tiêu RNA, các nhà nghiên cứu đã buộc phân tử mRNA của SPSB1 vốn đã bị rút ngắn phải kéo dài trở lại.

Thông thường, các công cụ CRISPR hoạt động bằng cách cắt DNA hoặc RNA. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, hệ thống CRISPR được thiết kế theo một cách hoàn toàn khác: thay vì cắt phân tử RNA, nó gắn đặc hiệu vào một vị trí xác định trên mRNA của SPSB1. Khi bám vào vị trí này, CRISPR-Cas13 ngăn không cho tế bào ung thư tiếp cận và rút ngắn phần cuối (đuôi) của phân tử mRNA.

Việc duy trì mRNA ở chiều dài bình thường làm giảm lượng protein SPSB1 được tế bào ung thư tạo ra. Nhờ đó, phức hợp MHC-I trên bề mặt tế bào được phục hồi. Khi MHC-I được khôi phục, liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint therapy) trở nên hiệu quả hơn rất nhiều trong việc chống lại các khối u tuyến tiền liệt. Các nhà nghiên cứu cũng tiến hành phân tích chi tiết để đánh giá tính an toàn của phương pháp này và không phát hiện bất kỳ tác động ngoài mục tiêu (off-target effects) nào do liệu pháp CRISPR thử nghiệm gây ra.

Eric J. Wagner, Giáo sư Hóa sinh và Lý sinh học, đồng Giám đốc Trung tâm Sinh học RNA, cho biết: "Chưa từng có ai thực hiện điều này trước đây. Đây là một mô hình tiền lâm sàng rất thuyết phục, chứng minh rằng có thể buộc các phân tử mRNA bị rút ngắn kéo dài trở lại và khi điều đó xảy ra chúng ta thu được lợi ích điều trị rõ rệt." Ông nói thêm: "Ung thư rất 'thông minh' trong quá trình tiến hóa và thích nghi, nhưng nó không phải là một nhà ảo thuật. Nếu chúng ta có thể tấn công nó đồng thời bằng liệu pháp miễn dịch và một loại thuốc khác có tác dụng hiệp đồng để tăng cường đáp ứng miễn dịch, thì về lý thuyết chúng ta có thể chữa khỏi bệnh. Tế bào ung thư sẽ không thể tiến hóa đủ nhanh để né tránh cả hai phương pháp điều trị."

Thử nghiệm công nghệ trên các loại "khối u lạnh về miễn dịch" khác

Tiến sĩ Eric J. Wagner, đồng thời là thành viên của Chương trình nghiên cứu Di truyền học, Biểu sinh học và Chuyển hóa thuộc Viện Ung thư Wilmot, hiện đang có kế hoạch đánh giá liệu phương pháp này có thể áp dụng hiệu quả cho các loại ung thư liên quan đến hệ miễn dịch khác hay không.

Gần đây, nhóm nghiên cứu của ông đã nhận được khoản tài trợ nghiên cứu thí điểm từ Viện Ung thư Wilmot và Trung tâm Ung thư Toàn diện Roswell Park để thử nghiệm công nghệ này trên ung thư tuyến tụy – một loại ung thư cũng được biết đến là đáp ứng rất kém với liệu pháp miễn dịch.

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute – NCI), trực thuộc Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (National Institutes of Health – NIH).

Nguồn thông tin
Tài liệu do Đại học Y Rochester (University of Rochester Medicine) cung cấp.
Lưu ý: Nội dung có thể đã được biên tập về văn phong và độ dài.
Trích dẫn
Huang F., Yuan F., Li K., Cui Y., Li L., Ye W., Cui Z., Yan J., Chen Q., Nicchitta C., Zhang Y., Hankey W., Everitt J., Huang K.-L., Wang M.-E., Chen M., Huang J., Wang H., Wagner E. J., Lu X., Dong Y., Li W., Wang Q. Kỹ thuật lập trình vùng 3′UTR của mRNA giúp khôi phục biểu hiện MHC-I và vượt qua cơ chế né tránh miễn dịch trong ung thư tuyến tiền liệt. Nature Biomedical Engineering, năm 2026. DOI: 10.1038/s41551-026-01720-9

Nguồn: https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260726015250.htm