Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Bệnh Alzheimer (AD) là dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất, ảnh hưởng đến khoảng 55 triệu người trên thế giới. Trong một nghiên cứu mới đăng trên tạp chí Alzheimer’s and Dementia, có tiêu đề “Đột biến bệnh Alzheimer di truyền gia đình xác định vai trò mới của SORLA trong việc giải phóng exosome thần kinh”, các nhà nghiên cứu từ Đại học Aarhus đã phát hiện một sai sót trong quá trình sản xuất exosome—những túi nhỏ vận chuyển protein, lipid và axit nucleic đến các tế bào khác, liên quan đến một đột biến gặp ở các bệnh nhân sa sút trí tuệ này. Nghiên cứu do Tiến sĩ Kristian Juul-Madsen, trợ lý giảng viên khoa y sinh học tại Đại học Aarhus, thực hiện.

SORL1 là một gene mã hóa protein thụ thể nội bào liên quan đến Sortilin, gồm các đoạn lặp loại A (SORLA). Gen này có liên quan đến dạng di truyền của bệnh Alzheimer và tham gia vào quá trình xử lý cùng vận chuyển protein tiền chất amyloid (APP) và protein tau. SORLA được thể hiện nhiều trong tế bào thần kinh và tế bào vi đệm của não, giúp định hướng nhiều protein đích qua lại giữa bộ máy Golgi, bề mặt tế bào và các khoang nội lysosome, từ đó phân loại các tuyến đường trung tâm của chức năng nội bào và bài tiết của tế bào. Các đột biến trong SORLA không thúc đẩy việc giải phóng hay các đặc tính dinh dưỡng của exosome, và khiếm khuyết này được cho là do hàm lượng microRNA trong exosome bị thay đổi, ảnh hưởng đến sự trưởng thành của tế bào thần kinh.

SORL1 là một gen mã hóa protein thụ thể phân loại nội bào, gọi là thụ thể liên quan sortilin với các đoạn lặp lại kiểu A (SORLA). Gen này liên quan đến dạng Alzheimer di truyền và tham gia điều chỉnh quá trình xử lý, vận chuyển của protein tiền thân amyloid (APP) và protein tau. SORLA được biểu hiện mạnh trong nơron và tế bào vi đệm (microglia) trong não người, có vai trò định hướng nhiều protein đích di chuyển giữa bộ Golgi, bề mặt tế bào và các khoang nội–lysosome. Điều này giúp điều phối các con đường then chốt trong chức năng nội bào và bài tiết của tế bào. Các đột biến trong SORLA làm giảm khả năng thúc đẩy sự phóng thích và các đặc tính của exosome hỗ trợ sự sống, tăng trưởng và biệt hóa nơron. Tình trạng này được cho là do sự thay đổi thành phần microRNA trong exosome, kiểm soát quá trình trưởng thành của nơron.

“[Kết quả] cho thấy rằng exosome, đặc biệt được sản xuất bởi tế bào miễn dịch trong não, đóng vai trò quan trọng trong duy trì sức khỏe của não bộ—và các đột biến làm giảm số lượng và chất lượng của exosome có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh Alzheimer gia tăng,” Juul-Madsen cho biết. Dù đã xác định nhiều biến thể mã hóa SORL1 ở bệnh nhân Alzheimer, nhưng hàng trăm biến thể gen mã hóa xuất hiện ở những người không có hoặc thiếu dữ liệu phả hệ, gây khó khăn trong việc phân biệt các biến thể gây bệnh và các biến thể phổ biến. Thay vì tập trung vào sự mất mát hoạt động thụ thể đã biết, các tác giả đã áp dụng phương pháp sàng lọc không thiên vị để đánh giá các biến đổi tương tác thụ thể đột biến. Đặc biệt, nghiên cứu chú trọng vào đột biến N1358S phát hiện ở một người mắc bệnh Alzheimer khởi phát sớm. 

Quá trình sinh tổng hợp exosome là một quá trình phức tạp, liên quan chặt chẽ đến sự vận chuyển trung gian qua túi màng trong các khoang nội bào. Các tế bào mang đột biến SORLA sản xuất ít hơn 30% exosome. Việc tạo ra exosome trở nên kém hiệu quả hơn trong việc kích thích sự phát triển và trưởng thành của các tế bào lân cận, với hiệu quả giảm tới 50% so với các tế bào bình thường không có đột biến SORLA. Các bất thường trong quá trình phóng thích exosome được thấy ở cả nơron và tế bào vi mô (microglia) khi thiếu SORLA hoặc mang đột biến N1358S, cho thấy vai trò chung của thụ thể này trong quá trình hình thành exosome ở nhiều loại tế bào khác nhau. 

Nhóm tác giả cho rằng việc giảm hàm lượng microRNA và protein liên kết RNA trong exosome từ tế bào vi đệm mang đột biến SORLA có thể giải thích sự suy giảm các đặc tính dưỡng thần kinh. Ngoài ra, mặc dù N1358S là một biến thể hiếm gặp, nhóm tác giả lưu ý rằng các khiếm khuyết trong tương tác giữa tế bào vi đệm và tế bào thần kinh qua exosome với đột biến này có thể ảnh hưởng đến vai trò của thụ thể trong việc kiểm soát sức khỏe não bộ lão hóa và bệnh Alzheimer. Các hướng điều trị AD trong tương lai có thể bao gồm kích thích chức năng của SORLA để sản xuất exosome chất lượng cao hơn hoặc tác động đến các thụ thể khác đã biết nhằm thúc đẩy quá trình sản xuất exosome.

Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/familial-alzheimers-mutation-disrupts-exosomes-to-advance-disease/