Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà nghiên cứu tại Washington University School of Medicine in St. Louis đã phát triển một phương pháp dùng kháng thể để ngăn tế bào T xâm nhập vào não. Phương pháp này giúp giảm thoái hóa thần kinh ở mô hình chuột mắc bệnh lý do tích tụ protein tau. Đáng chú ý, tác dụng bảo vệ thần kinh đạt được mà không làm thay đổi đáng kể lượng protein tau trong não.

Các nhà nghiên cứu tập trung vào CXCR3, thụ thể trên bề mặt tế bào T giúp chúng nhận biết tín hiệu hóa hướng động từ CXCL10. Khi dùng kháng thể để phong bế CXCR3, số tế bào T xâm nhập vào não giảm khoảng một nửa. Những con chuột được điều trị theo cách này cũng bảo tồn được nhiều mô não hơn và đạt kết quả tốt hơn trong một số bài kiểm tra trí nhớ so với nhóm không được điều trị.

Tế bào T có thể góp phần thúc đẩy tổn thương thần kinh do tau

Alzheimer và các bệnh lý liên quan đến protein tau (tauopathy) được đặc trưng bởi sự tích tụ bất thường của protein tau trong não. Protein tau từ lâu đã được xem là yếu tố quan trọng liên quan đến thoái hóa thần kinh, nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy đáp ứng miễn dịch của não và hệ miễn dịch ngoại vi cũng có thể góp phần vào quá trình này. Trong các nghiên cứu trước đây, nhóm của David M. Holtzman tại Washington University phát hiện rằng khi protein tau tích tụ trong não chuột, tế bào T có thể tập trung ở những vùng có nhiều protein tau và liên quan đến tình trạng mất tế bào thần kinh. Một nghiên cứu khác cho thấy các tế bào T này nhận tín hiệu hoạt hóa từ các hạch lympho bên ngoài não. Tuy nhiên, cơ chế giúp tế bào T đã hoạt hóa di chuyển vào não vẫn chưa được xác định rõ. Nhóm nghiên cứu đặt câu hỏi liệu các tín hiệu hóa hướng động có đóng vai trò như một “đường dẫn”, giúp tế bào T đi từ hệ tuần hoàn vào mô não hay không.

CXCL10–CXCR3 – con đường dẫn tế bào T vào não

Các tế bào miễn dịch dùng các phân tử chemokine để định hướng quá trình di chuyển. Trong mô hình tauopathy ở chuột, nhóm nghiên cứu ghi nhận nồng độ CXCL10 tăng cao. CXCL10 liên kết với CXCR3, thụ thể được biểu hiện trên các tế bào T đã được hoạt hóa.

Nhóm nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng trục CXCL10–CXCR3 tạo tín hiệu hóa hướng động, giúp tế bào T xâm nhập vào não, qua đó liên kết hoạt hóa miễn dịch ngoại vi với tổn thương thần kinh liên quan đến protein tau. Khi nghiên cứu những con chuột thiếu CXCL10 hoặc thiếu CXCR3 trên tế bào T, các nhà khoa học nhận thấy hầu như không có tế bào T nào xâm nhập vào não, ngay cả khi chủ động kích thích tình trạng viêm. Kết quả này cho thấy trục CXCL10–CXCR3 đóng vai trò quan trọng trong việc đưa tế bào T vào não.

Kháng thể chống CXCR3 làm giảm xâm nhập của tế bào T

Để đánh giá khả năng can thiệp điều trị, các nhà nghiên cứu dùng kháng thể phong bế CXCR3 ở những con chuột đã tích tụ protein tau nhưng chưa bị mất tế bào não nghiêm trọng. Chuột được tiêm kháng thể định kỳ 5 ngày một lần trong khoảng 3,5 tháng. Khi kết thúc nghiên cứu, số lượng tế bào T trong nhu mô não ở nhóm được điều trị thấp hơn khoảng 50% so với nhóm không điều trị. Nhóm này cũng ít bị thoái hóa thần kinh hơn, bảo tồn được nhiều mô hơn khoảng 40% tại các vùng não liên quan đến trí nhớ và đạt kết quả tốt hơn trong một số bài kiểm tra nhận thức. Đáng chú ý, việc phong bế CXCR3 không làm giảm đáng kể lượng protein tau trong não. Các đám rối protein tau ở nhóm điều trị và nhóm đối chứng vẫn tương đối giống nhau. Điều này cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh có thể bắt nguồn từ việc hạn chế đáp ứng miễn dịch gây tổn thương, thay vì trực tiếp loại bỏ protein tau.

Không cần đưa kháng thể vào nhu mô não

Một phát hiện đáng chú ý khác là kháng thể chống CXCR3 được tìm thấy ở vùng biên của não nhưng không đi sâu vào nhu mô. Điều này cho thấy tác động lên hệ miễn dịch ngoại vi có thể đủ để giảm sự xâm nhập của tế bào T và hạn chế tổn thương thần kinh. Đây là điểm đáng quan tâm trong quá trình phát triển thuốc thần kinh, vì hàng rào máu–não khiến nhiều phân tử điều trị khó tiếp cận trực tiếp đến mô não.

Mở ra hướng tiếp cận khác đối với tauopathy

Hai thuốc điều trị Alzheimer hiện được sử dụng là lecanemab và donanemab đều nhắm vào protein amyloid. Trong khi đó, chiến lược được nghiên cứu lần này tập trung vào một quá trình khác: điều chỉnh hoạt động của tế bào T và ngăn chúng xâm nhập vào não. Kết quả trên chuột cho thấy việc giảm sự xâm nhập của tế bào T có thể hạn chế thoái hóa thần kinh ngay cả khi lượng protein tau không thay đổi. Do đó, trục CXCR3–CXCL10 được đề xuất là một mục tiêu tiềm năng để tiếp tục nghiên cứu trong các bệnh lý tauopathy. Nhóm nghiên cứu cũng cho rằng một số thuốc hiện có khả năng điều biến tế bào T, chẳng hạn các thuốc được sử dụng trong bệnh đa xơ cứng và một số bệnh tự miễn, có thể được xem xét trong các nghiên cứu tiếp theo về Alzheimer. Tuy nhiên, kết quả hiện tại mới được chứng minh trên mô hình chuột tauopathy. Cần thêm các nghiên cứu để xác định liệu việc ức chế CXCR3 có tạo ra hiệu quả bảo vệ thần kinh tương tự ở người hay không, đồng thời đánh giá tính an toàn của việc can thiệp kéo dài vào hoạt động của tế bào T.

Nguồn:
https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/antibody-blocks-t-cell-infiltration-and-limits-neurodegeneration-in-alzheimers-mice/?_gl=1*1f18t2g*_up*MQ..*_ga*Mjg4NjI5NDI5LjE3OTA2NzIwODU.*_ga_F1EYPPYL3X*czE3OTA2NzIwODQkbzEkZzAkdDE3OTA2NzIwODQkajYwJGwwJGg1Nzc4NjEwOTM.