Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà khoa học tại Đại học Glasgow đã chế tạo một mô hình tủy xương (Bone marrow – BM) bằng công nghệ sinh học, giúp họ đánh giá khả năng ứng dụng của liệu pháp kết hợp CRISPR-CAR T trong điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML). 

Nhóm nghiên cứu nhấn mạnh rằng mô hình sử dụng tế bào người trong hydrogel peptide tổng hợp này giúp các nhà nghiên cứu khám phá những hiểu biết mới về các liệu pháp tiềm năng cho bệnh này. Đồng thời, nó là bước tiến quan trọng trong nghiên cứu y học mà không cần dùng động vật. Họ cho rằng mô hình sinh học này cung cấp những thông tin liên quan đến con người mà các phương pháp dựa trên mô hình động vật hiện tại chưa thể làm được.

Tiến sĩ Hannal Donnelly, nghiên cứu viên tại Đại học Glasgow, cho biết còn nhiều khoảng cách trong việc chuyển giao phát triển liệu pháp tế bào. Các phương pháp thử nghiệm truyền thống quá đơn giản, thường không thể dự đoán chính xác cách chúng hoạt động trong cơ thể người. Điều này gây ra tỷ lệ thất bại cao trong các thử nghiệm lâm sàng, làm tăng chi phí và trì hoãn việc điều trị cho bệnh nhân. Bằng cách dùng tế bào người kết hợp với hydrogels để mô phỏng cấu trúc phức tạp của tủy xương trong phòng thí nghiệm, chúng tôi đã chứng minh khả năng đánh giá hiệu quả của liệu pháp và phát hiện tác dụng phụ sớm hơn nhiều, trước khi bắt đầu các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng tốn kém.

Donnelly là đồng tác giả cao cấp của bài báo đã được nhóm công bố trên tạp chí Biomaterials, có tiêu đề: “Hydrogels peptide tổng hợp như một mô hình của ổ tủy xương chứng minh hiệu quả của liệu pháp CRISPR-CAR T-cell trong điều trị bạch cầu tủy cấp tính.”

Bệnh bạch cầu là dạng ung thư bắt nguồn từ đột biến trong tế bào gốc tạo máu (HSCs), sau đó phụ thuộc vào tương tác với tủy xương để phát triển và duy trì. Các nhà nghiên cứu cho hay, “Bệnh bạch cầu ác tính thường xuất phát từ tế bào gốc máu bị đột biến, chuyển thành tế bào gốc ung thư có khả năng kháng hóa trị (Leukemia stem cells – LSCs), đóng vai trò chính trong quá trình tiến triển và tái phát của bệnh”.

Các tế bào dạng HSCs khỏe mạnh tương tác với vi môi trường của chúng, gồm các loại tế bào khác như tế bào gốc trung mô (MSC) và chất nền ngoại bào (ECM) của tủy xương, nơi chúng thường trú. Các nhà nghiên cứu giải thích rằng vi môi trường này còn gọi là ổ tủy xương (BMN), cũng do các tế bào gốc bạch cầu kiểm soát. “Các LSC phụ thuộc vào BMN; trong quá trình chuyển dạng thành bạch cầu, các ổ này bị thay đổi cấu trúc để giúp LSC phát triển và duy trì, đồng thời còn liên quan đến quá trình kháng hóa trị," các nhà nghiên cứu nhấn mạnh.

Nghiên cứu HSCs ngoài cơ thể gặp nhiều khó khăn lớn. Khi rời khỏi tủy xương, HSCs nhanh chóng biến đổi hoặc chết, gây trở ngại lớn cho nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Do đó, hiện nay vẫn còn phụ thuộc vào mô hình động vật để thử nghiệm các loại thuốc mới nhắm vào bệnh ung thư máu.

Mặc dù liệu pháp tế bào CAR T đã chứng tỏ tiềm năng trong điều trị các bệnh ung thư máu khác, việc áp dụng nó cho bệnh bạch cầu tủy cấp tính vẫn gặp một số thách thức, chẳng hạn như gây độc cho các tế bào khỏe mạnh tại chỗ. Các nhà nghiên cứu đề xuất rằng việc kết hợp chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 với liệu pháp CAR T có thể giúp chọn lọc tế bào AML mục tiêu đồng thời bảo vệ mô lành mạnh, bằng cách làm cho các tế bào khỏe mạnh trở nên “vô hình” đối với tế bào CAR T. Tuy nhiên, đến nay, việc xác nhận hiệu quả của phương pháp kết hợp này trước khi tiến hành thử nghiệm lâm sàng vẫn gặp nhiều khó khăn do sự khác biệt giữa các mô hình động vật và con người.

Các nhà nghiên cứu nhận định rằng: “Hiện tại, các thử nghiệm tiền lâm sàng về liệu pháp tế bào CAR T dựa trên các hệ thống in vitro và mô hình in vivo đơn giản không đủ để dự đoán chính xác hiệu quả hay tác dụng phụ ở bệnh nhân, cho thấy còn nhiều khoảng cách trong quá trình chuyển từ nghiên cứu sang lâm sàng.”

Hiện tại, một nhóm nghiên cứu do các nhà khoa học tại Đại học Glasgow đứng đầu đã thành công trong việc nghiên cứu tế bào gốc tạo máu mắc bệnh bạch cầu bằng cách cấy chúng vào hydrogel dạng thạch sinh học, nhằm mô phỏng môi trường tủy xương tự nhiên. Sau đó, nhóm đã tập trung vào các tế bào ung thư qua liệu pháp tế bào CAR T để đánh giá khả năng điều trị hiệu quả của phương pháp này.

Thông qua mô hình tế bào gốc biến đổi sinh học, các nhà nghiên cứu đã thu thập được thông tin mới quan trọng về hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp tế bào CAR T trong điều trị AML. Họ nhận thấy rằng các phương pháp thử nghiệm truyền thống, thường là nuôi cấy tế bào trong đĩa Petri, không chỉ đánh giá quá cao hiệu quả của phương pháp điều trị mà còn khó dự đoán các tác dụng phụ đối với các tế bào khỏe mạnh – những vấn đề đã được phát hiện khi áp dụng mô hình mô biến đổi sinh học.
Những phát hiện này không chỉ mang ý nghĩa rõ ràng đối với các nghiên cứu tương lai về liệu pháp tế bào CAR T trong điều trị AML mà còn ảnh hưởng đến các phương pháp thử nghiệm tiền lâm sàng sử dụng các mô hình tế bào CAR T. Các tác giả cho biết: “Tóm lại, chúng tôi đã thành công trong việc phát triển một mô hình tủy xương tổng hợp, đơn giản nhưng mô phỏng được một số đặc điểm phức tạp của ổ nội sinh. Các mô hình này đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc thử nghiệm liệu pháp CRISPR-CAR T trong điều trị AML — một phương pháp đã được nghiên cứu rộng rãi nhưng chưa từng thử nghiệm lâm sàng. Những kết quả này minh chứng rõ lợi ích của các mô hình nội tạng in vitro không gây đau đớn, thay thế hoàn toàn việc sử dụng con người, giúp rút ngắn khoảng cách giữa nghiên cứu tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng.

Donnelly nhận xét: “Các kết quả của chúng tôi làm nổi bật tiềm năng của các công nghệ phi động vật trong nghiên cứu và phát triển các liệu pháp mới cho điều trị bệnh bạch cầu. Cách tiếp cận này có thể giúp giảm sự phụ thuộc vào mô hình động vật trong thử nghiệm thuốc trong tương lai, cuối cùng mở đường cho phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả và tối ưu hơn cho bệnh nhân.”

Dù là nghiên cứu giai đoạn đầu, phương pháp này mở ra cơ hội cho các thử nghiệm tiền lâm sàng chính xác hơn. Trong thập kỷ tới, nó có thể góp phần cải thiện quá trình phát triển các liệu pháp điều trị an toàn và hiệu quả hơn.

Nguồn:https://www.genengnews.com/topics/cancer/engineered-bone-marrow-model-advances-crispr-car-t-research-in-aml/