Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Một nghiên cứu mới của các nhà nghiên cứu tại Viện Học tập và Trí nhớ Picower tại MIT chứng minh một đột biến gen hiếm gặp nhưng làm thay đổi mạnh mẽ microglia, có thể khiến con người có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer cao gấp ba lần. Nghiên cứu cho thấy microglia với protein TREM2 đột biến làm giảm kết nối mạch não, thúc đẩy tình trạng viêm và góp phần gây ra bệnh lý Alzheimer theo những cách khác.

Những phát hiện này được công bố trên Glia trong một bài báo có tiêu đề “Microglia có nguồn gốc từ iPSC mang đột biến TREM2 R47H/+ có tác dụng gây viêm và thúc đẩy mất tín hiệu thần kinh”.

Các nhà nghiên cứu công bố rằng: “Các phát hiện về di truyền đã nêu bật vai trò quan trọng của microglia trong bệnh lý của các tình trạng thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer (AD)”. “Một số đột biến ở thụ thể kích hoạt protein vi mô biểu hiện trên tế bào tủy 2 (TREM2) có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển AD, đáng chú ý nhất là sự thay thế R47H/+. Chúng tôi đã sử dụng các mô hình tế bào gốc và chỉnh sửa gen để hiểu rõ hơn về tác động của đột biến TREM2 R47H/+ đối với microglia có nguồn gốc từ tế bào gốc đa năng do con người gây ra. Chúng tôi nhận thấy những thay đổi về phiên mã ảnh hưởng đến nhiều quá trình tế bào, trong đó các tế bào R47H/+ biểu hiện dấu hiệu biểu hiện gen tiền viêm.”

Tiến sĩ Jay Penney là tác giả chính của nghiên cứu tại phòng thí nghiệm MIT của giáo sư Picower, Li-Huei Tsai cho biết: “Đột ​​biến TREM2 R47H/+ này là một yếu tố nguy cơ khá quan trọng đối với bệnh Alzheimer”. Penney hiện là trợ lý giáo sư sắp tới tại Đại học Prince Edward Island. “Nghiên cứu này bổ sung thêm bằng chứng rõ ràng rằng rối loạn chức năng microglia góp phần gây ra nguy cơ mắc bệnh Alzheimer.”

Nhóm của Tsai và Penney cho thấy microglia ở người có đột biến R47H/+ trong protein TREM2 biểu hiện một số khiếm khuyết liên quan đến bệnh lý Alzheimer.

Penney giải thích, nghiên cứu này không phải là nghiên cứu đầu tiên đặt ra câu hỏi về đột biến TREM2 R47H/+ góp phần gây ra bệnh Alzheimer như thế nào, nhưng nó có thể nâng cao hiểu biết mới nổi của các nhà khoa học. Các nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng đột biến chỉ đơn giản là làm mất chức năng của protein, nhưng bằng chứng mới cho thấy mặc dù microglia có biểu hiện giảm khả năng thanh thải mảnh vụn và phản ứng chấn thương, nhưng chúng lại trở nên hoạt động quá mức theo những cách khác, chẳng hạn như viêm quá mức và giảm tín hiệu thần kinh.

Penney nói: “Có sự mất đi một phần chức năng nhưng cũng có sự phục hồi chức năng đối với một số thứ nhất định”.

Penney, Tsai và các đồng tác giả của họ tập trung nghiên cứu về nuôi cấy tế bào microglia của con người. Sau đó, ở một số tế bào gốc, họ sử dụng chỉnh sửa gen CRISPR để chèn đột biến R47H/+, sau đó nuôi cấy cả tế bào gốc đã chỉnh sửa và chưa chỉnh sửa để trở thành microglia.

Sau đó, nhóm nghiên cứu xem việc chứa đột biến ảnh hưởng như thế nào đến sự biểu hiện gen của từng dòng tế bào. Các nhà khoa học đã đo được hơn 1.000 điểm khác biệt nhưng một phát hiện đặc biệt đáng chú ý là microglia bị đột biến đã làm tăng biểu hiện của các gen liên quan đến tình trạng viêm và phản ứng miễn dịch. Sau đó, khi họ cho microglia tiếp xúc với các hóa chất mô phỏng nhiễm trùng trong môi trường nuôi cấy, microglia đột biến đã thể hiện phản ứng rõ rệt hơn đáng kể so với microglia bình thường, cho thấy rằng đột biến làm cho microglia dễ bị viêm hơn nhiều.

Penney cho biết, khi các cơ chế phân tử gây ra rối loạn chức năng vi mô trở nên rõ ràng hơn, các nhà phát triển thuốc sẽ đạt được những hiểu biết quan trọng về cách nhắm đến nguy cơ mắc bệnh cao hơn liên quan đến đột biến TREM2 R47H/+.

Các tác giả kết luận: “Phát hiện của chúng tôi nêu bật nhiều tác động của đột biến TREM2 R47H/+ có khả năng làm cơ sở cho mối liên hệ của nó với nguy cơ mắc bệnh Alzheimer và gợi ý các mấu chốt mới có thể được khai thác để can thiệp điều trị”.

Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/alzheimers-risk-increased-by-microglia-mutation/