Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

 

Hình minh họa. Nguồn: medscape.com
 

Vào ngày 11 tháng 3 năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã tuyên bố bệnh do coronavirus mới (COVID-19) là một đại dịch toàn cầu. Trong số những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với COVID-19 ở Ý, khoảng 47% đã phải nhập viện và khoảng 6% cần được vào các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU). Ở đây, chúng tôi tập trung vào các cơ chế và cách quản lý các tổn thương thận cấp tính (AKI) liên quan đến COVID-19.

Dữ liệu hiện có cho thấy rằng tỷ lệ bị AKI ở những bệnh nhân nhiễm COVID-19 là thấp. Ví dụ, trong một đánh giá ở Trung Quốc gồm 1.099 bệnh nhân mắc COVID-19, có 93,6% phải nhập viện, 91,1% bị viêm phổi, 5,3% được nhận vào ICU, 3,4% bị hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) và chỉ 0,5% bị AKI. Các cơ chế tiềm tàng cho sự liên quan của thận ở những bệnh nhân này có thể được chia thành ba hướng: tổn thương do cytokine, tương tác cơ quan và các tác động trên toàn thân. Các cơ chế này liên kết chặt chẽ với nhau và có ý nghĩa quan trọng đối với liệu pháp ngoài cơ thể.

Tổn thương do Cytokine

Hội chứng phóng thích Cytokine (CRS), hay còn được gọi là “cơn bão cytokine”, có thể xảy ra trong các điều kiện khác nhau như khi bị nhiễm trùng huyết, khi mắc hội chứng tan máu hoặc khi điều trị với liệu pháp dùng thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T). Sự xuất hiện của CRS trong COVID-19 đã được ghi nhận kể từ những báo cáo đầu tiên về căn bệnh này. Ở những bệnh nhân xuất hiện CRS, AKI có thể xảy ra do bị viêm trong thận, tăng tính thấm thành mạch, suy giảm thể tích dịch và bệnh cơ tim, vốn có thể dẫn đến hội chứng tim thận loại I. Hội chứng bao gồm tổn thương hệ thống nội mô với các biểu hiện lâm sàng như tràn dịch màng phổi, phù nề, tăng huyết áp bụng, mất dịch ở khoang thứ ba, suy giảm chất lỏng trong mạch máu và hạ huyết áp.

Cytokine tiền viêm IL-6 được xem là nguyên nhân quan trọng nhất gây ra CRS. Trong số những bệnh nhân mắc COVID-19, nồng độ IL-6 trong huyết tương tăng ở những người có ARDS. Các liệu pháp trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO), thở máy xâm lấn và liệu pháp thay thế thận liên tục (CKRT) cũng có thể góp phần tạo ra cytokine. Kháng thể đơn dòng kháng IL-6 tocilizumab được sử dụng rộng rãi để điều trị CRS ở những bệnh nhân đã trải qua liệu pháp CAR-T và hiện đang được sử dụng để điều trị theo kinh nghiệm ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng.

Các liệu pháp ngoài cơ thể cũng được đề xuất như là phương pháp để loại bỏ cytokine ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết và có tiềm năng hiệu quả ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng. Lý do căn bản của việc sử dụng các liệu pháp này là việc loại bỏ cytokine có thể ngăn ngừa tổn thương nội tạng do CRS gây ra. Bốn phương pháp khác nhau có thể được sử dụng để loại bỏ cytokine: truyền máu trực tiếp bằng cách sử dụng chất hấp thụ trung tính có kích thước lỗ lớn; hấp phụ huyết tương trên hạt resin sau khi tách huyết tương từ máu toàn phần; CKRT với các bộ lọc sợi rỗng có đặc tính hấp phụ; và CKRT liều cao với màng lọc thấm trung bình (MCO) hoặc màng lọc thấm cao (HCO).

Việc loại bỏ Cytokine chủ yếu được thực hiện bằng cách sử dụng chất hấp phụ trung tính có kích thước lỗ lớn. Lọc máu hấp phụ cần được thực hiện ở thời gian tối thiểu 2 giờ trong 3 ngày liên tiếp. Sử dụng thuốc chống đông bằng heparin hoặc citrate trong suốt quá trình cùng với lưu lượng máu> 120 ml/phút để ngăn ngừa sự đông máu sớm của mạch. Khả năng hấp phụ của lõi lọc thường cạn kiệt sau 4 giờ và khi đó kết thúc trị liệu. Các bộ lọc CKRT với loại màng đặc biệt (acrylonitril và natri methallyl sulfonate cùng với polyethylen hoặc polymethylmethacryat) cũng giúp hấp phụ các cytokine. Các bộ lọc này nên được thay thế sau mỗi 24 giờ do độ bão hòa của các vị trí hấp phụ.

Tương tác cơ quan

Những phát hiện gần đây đã xác nhận mối quan hệ chặt chẽ giữa tổn thương phế nang và ống thận (trục phổi - thận) trong hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS). Năm 2019, một nghiên cứu trên 357 bệnh nhân mắc ARDS không có bệnh thận mạn tính hoặc bị tổn thương thận cấp (AKI) trước bị ARDS đã báo cáo rằng viêm phổi là nguyên nhân của ARDS ở 83% bệnh nhân và 68% bệnh nhân bị AKI. AKI giai đoạn 3 xảy ra ở gần một nửa số bệnh nhân bị chấn thương thận. Tuổi cao, mức độ nặng của bệnh, đái tháo đường và quá tải chất lỏng có liên quan độc lập với sự phát triển của AKI. Ngoài ra, mức độ nghiêm trọng của AKI có liên quan đến với tuổi già, chỉ số cân nặng cao của cơ thể, đái tháo đường, tiền sử suy tim, áp lực đường thở cao và suy cơ quan cao. Áp lực dương cuối đường thở và tư thế nằm sấp không liên quan đến suy thận và các tác nhân gây độc thận không liên quan đến AKI trong lâm sàng.

Sự sản xuất quá mức các cytokine có liên quan đến tổn thương hai chiều của phổi-thận. Biểu mô ống thận bị tổn thương làm thúc đẩy sự điều hòa của IL-6, và trong các nghiên cứu ở người và động vật, việc tăng nồng độ IL-6 huyết thanh trong AKI có liên quan đến sự tăng tính thấm mao mạch-phế nang và hiện tượng xuất huyết phổi. Cơ chế trực tiếp gây ra tổn thương do IL-6 đối với các tế bào biểu mô và nội mô phổi vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu. ARDS cũng có thể gây thiếu oxy tủy thận- một chấn thương khác đối với các tế bào hình ống.

Một nghiên cứu khác trên 201 bệnh nhân bị viêm phổi do COVID-19 tại Trung Quốc cho thấy 41,8% đã phát triển ARDS và 4,5% phát triển AKI. Tuổi cao, tăng huyết áp và bệnh tiểu đường có liên quan đến sự phát triển ARDS. Mặc dù nồng độ IL-6 trong huyết thanh cao không phải là yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của ARDS, nhưng đó là yếu tố nguy cơ gây tử vong ở những bệnh nhân mắc ARDS. Trong một nghiên cứu khác của Trung Quốc trên 41 bệnh nhân bị viêm phổi do COVID-19, tỷ lệ mắc ARDS là 27% và AKI là 7%. Nồng độ IL-6 tương tự giữa những bệnh nhân nhập viện vào ICU và những người không được chăm sóc ở ICU (39%), trong khi đó nồng độ của cytokine kháng viêm IL-10 trong huyết tương cao hơn ở những bệnh nhân được nhập viện ICU. Nồng độ quá cao của các chất trung gian kháng viêm có thể gây hại vì nó có thể khiến bệnh nhân rơi vào tình trạng ức chế miễn dịch. Rõ ràng, có một sự khác biệt rất lớn trong tỷ lệ bị AKI ở bệnh nhân mắc ARDS thứ phát sau viêm phổi do COVID-19 (4,5%) so với ARDS do viêm phổi với các nguyên nhân khác (68%). Những nguyên nhân của sự khác biệt này vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Sự tương tác tim-thận cũng có thể đóng góp vào AKI ở bệnh nhân mắc COVID-19. Ví dụ, bệnh cơ tim do CRS và viêm cơ tim do virus cấp tính đều có thể góp phần gây tắc nghẽn tĩnh mạch thận, hạ huyết áp và dẫn máu kém, dẫn đến giảm tốc độ lọc cầu thận. ECMO giúp hỗ trợ cho cả tim và phổi có thể được sử dụng cùng với CKRT. Theo khuyến nghị nên kết nối trực tiếp mạch CKRT với hệ thống ECMO.

Các tác động trên toàn thân

Sự tăng cường của các chất lỏng có thể dẫn đến sự quá tải chất lỏng ở những bệnh nhân bị sốc. Sự tăng cường như vậy gây tác dụng bất lợi trong ARDS, vì nó làm tăng rò rỉ phế nang-mao mạch và trong AKI, Khi nó làm nặng thêm tình trạng tắc nghẽn tĩnh mạch thận, dẫn đến hội chứng khoang thận. Các nhà khoa học suy đoán hình ảnh lâm sàng tương tự xảy ra ở những bệnh nhân mắc COVID-19; tuy nhiên, tình trạng cân bằng chất lỏng đã không được báo cáo trong các công bố gần đây. Tiêu cơ vân, rối loạn chuyển hóa acid và tăng kali huyết cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc COVID-19 và liên quan hầu hết đến sự mất ổn định huyết động. Nhóm nghiên cứu khuyến khích sử dụng CKRT ở những bệnh nhân này, tốt nhất là với màng MCO hoặc HCO. Đáng chú ý, so với màng HCO, màng MCO có sự phân bố mật độ lỗ rỗng cao hơn và đồng đều hơn trong phạm vi giúp loại bỏ hiệu quả và chọn lọc các phân tử trung bình như myoglobin (17 kDa), IL-6 (21 kDa) và IL -10 (18 kDa). Điều quan trọng, các đặc tính nội tại như cấu trúc ba chiều, tính kỵ nước, liên kết protein và điện tích cũng quan trọng như kích thước lỗ rỗng trong việc xác định độ thanh thải của các chất hòa tan nhằm giảm thiểu việc mất albumin.

Sự nhiễm trùng có thể xảy ra ở bệnh nhân trong thời gian dài ở ICU. Khi được chuyển hóa bởi các enzyme trong máu, lipopolysacarit biểu hiện trên màng của các vi khuẩn gram âm chuyển thành endotoxin, có thể gây sốc nhiễm trùng. Trong nghiên cứu của Trung Quốc trên 1.099 bệnh nhân được đề cập ở trên, sốc nhiễm trùng đã có mặt ở 11 trong số 173 (6,4%) bệnh nhân mắc COVID-19 nặng. Chúng tôi cho rằng nhiễm trùng do AKI có thể xảy ra ở những bệnh nhân như vậy và tác động đồng thời cùng với các cơ chế gây tổn thương thận khác. Ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã được xác nhận nhiễm vi khuẩn gram âm và kết quả xét nghiệm nội độc tố là 0,6-0,9 thì việc sử dụng phương pháp lọc máu hấp phụ bằng lõi lọc chứa các sợi polystyrene được phối hợp với kháng sinh polymyxin-B giúp hấp phụ endotoxin hiệu quả. Bề mặt chức năng có các vị trí liên kết với endotoxin, làm giảm nồng độ trong huyết tương của nó. Việc lọc máu nên được thực hiện trong 2 giờ mỗi ngày trong 2 ngày sau đó. Khuyến cáo sử dụng thuốc chống đông máu trong quá trình hấp phụ cytokine cũng áp dụng cho quá trình hấp phụ nội độc tố và  lưu lượng máu trong khoảng 100-120 ml/phút. Các bộ lọc CKRT với acrylonitrile và natri methallyl sulfonate cùng với polyethylen cũng có khả năng hấp phụ các nội độc tố. Tất cả các bộ lọc CKRT được khuyến nghị thay đổi hằng ngày bất kể thành phần của chúng. Hỗ trợ phục hồi đa cơ quan trong suốt quá trình điều tri tại ICU được xem là liệu pháp ngoài cơ thể nối tiếp trong điều trị COVID-19.

Định hướng tương lai

Trong bối cảnh chưa có thuốc điều trị đặc hiệu hay vắc-xin để phòng bệnh COVID-19, hiểu biết về cơ sở sinh lý bệnh có thể hỗ trợ việc áp dụng các liệu pháp nói trên. Những phương pháp này có thể giúp những bệnh nhân bị bệnh do COVID-19 nặnng có thêm các phương pháp điều trị mà hiện tại còn hạn chế. Trong những trường hợp này, các điều kiện cụ thể (như hội chứng sốc, cần dùng thuốc vận mạch và hội chứng rò rỉ mao mạch) và các tiêu chí trong phòng thí nghiệm (như nồng độ IL-6 và các cytokine khác cũng như dấu ấn sinh học trong chu kỳ tế bào có giá trị tiên đoán cao AKI như [TIMP2] * [IGFBP7]) có thể đại diện cho các tiêu chí khách quan và tiêu chuẩn trong việc hướng dẫn trị liệu.

Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41581-020-0284-7