Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà nghiên cứu tại Đại học Y khoa Washington ở St. Louis đã phát triển một nhóm hợp chất mới có thể cải thiện nhiều vấn đề của hội chứng chuyển hóa. Các hợp chất này hoạt động như bộ điều biến của protein SWELL1, các thử nghiệm trên mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường cho thấy rằng hợp chất ban đầu, được đặt tên SN-401, giúp điều trị bệnh tiểu đường bằng cách cải thiện khả năng tiết insulin của tuyến tụy và tăng cường khả năng sử dụng insulin của các mô khác để loại bỏ đường khỏi máu hiệu quả hơn.

“Mục tiêu của chúng tôi là phát triển các liệu pháp điều trị tốt hơn cho bệnh tim mạch, bao gồm bệnh tiểu đường và hội chứng chuyển hóa, những yếu tố nguy cơ chính làm trầm trọng thêm các vấn đề về tim và mạch máu”, Phó giáo sư Tiến sĩ Rajan Sah, tác giả chính của bài báo xuất bản trên tạp chí Nature Communications với tiêu đề “Cảm ứng phức hợp phân tử nhỏ SWELL1 giúp cải thiện việc kiểm soát đường huyết và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở bệnh tiểu đường type 2 ở chuột”. Trong bài báo, các nhà nghiên cứu kết luận: “Những phát hiện này chứng minh rằng bộ điều biến kênh SWELL1 cải thiện sự trao đổi chất toàn thân phụ thuộc SWELL1 ở bệnh tiểu đường type 2, đại diện cho phương pháp điều trị hàng đầu cho bệnh tiểu đường và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.”

Hội chứng chuyển hóa là một nhóm các bệnh lý thường xảy ra cùng nhau và ngày càng phổ biến, bao gồm bệnh tiểu đường type 2 (T2D), cholesterol cao, chất béo tích tụ trong gan và mỡ thừa trong cơ thể, đặc biệt là xung quanh thắt lưng. Hội chứng này có thể dẫn đến bệnh tim mạch, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.

Các tác giả giải thích: “Đái tháo đường type 2 là một hội chứng chuyển hóa đặc trưng bởi tăng đường huyết do giảm độ nhạy insulin trong các mô đích và suy giảm bài tiết insulin từ các tế bào β tuyến tụy”. Tiếp tục trích dẫn các số liệu cho thấy, T2D chiếm 90–95% tổng số ca đái tháo đường ở Hoa Kỳ, ảnh hưởng đến khoảng 24 triệu người. Nó có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, bệnh thận, bệnh gan, ung thư, nhiễm trùng và tỷ lệ nguy cơ tử vong gấp 1,80 lần so với bệnh nhân không mắc T2D. Vào năm 2017, chi phí y tế trực tiếp cho bệnh tiểu đường ở Hoa Kỳ lên tới 37 tỷ đô la.

TS. Sah cho biết: “Chúng ta có nhiều phương pháp điều trị bệnh tiểu đường, nhưng kể cả với những liệu pháp đó, bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân tiểu đường type 2. Cần có các phương pháp điều trị mới hoạt động theo một cách khác với các liệu pháp chăm sóc tiêu chuẩn hiện tại”.

Protein SWELL1 hay LRRC8a mà TS. Sah và các cộng sự nghiên cứu đặt tên do vai trò của nó trong việc cảm biến kích thước hoặc thể tích của tế bào. Sự suy giảm dần của protein này có thể có vai trò quan trọng trong sự phát triển bệnh tiểu đường và các vấn đề khác của hội chứng chuyển hóa. Nghiên cứu mới cho thấy SWELL1 cũng giúp kiểm soát tiết insulin từ tuyến tụy và cải thiện độ nhạy insulin, bao gồm cả trong cơ xương và các nơi dự trữ chất béo mô mỡ. Đáng ngạc nhiên, các nghiên cứu chỉ ra rằng SWELL1 dường như thực hiện cả hai nhiệm vụ này môt cách độc lập. Nó hoạt động như một phân tử tín hiệu, khởi động các nhiệm vụ của tế bào liên quan tới chi phối cách tế bào sử dụng insulin hiệu quả và cũng tạo điều kiện cho tuyến tụy tiết insulin vào máu. Các nhà nghiên cứu lưu ý: “Trong nghiên cứu này, chúng tôi cung cấp bằng chứng cho thấy các dòng điện qua trung gian SWELL1 và protein SWELL1 bị giảm trong tế bào mỡ, tế bào β tuyến tụy của chuột và người trong bệnh T2D và tăng đường huyết, gợi ý rằng rối loạn tín hiệu qua trung gian SWELL1 có thể góp phần vào bệnh sinh T2D bằng cách làm suy giảm độ nhạy và sự tiết insulin”.

“Protein SWELL1 có đặc tính kép,” TS. Sah cho biết. Như các tác giả đã lưu ý, trước đây, phức hợp SWELL1-LRRC8 lần đầu tiên được mô tả là một protein màng tham gia vào quá trình truyền tín hiệu protein-protein qua kênh không dẫn điện (non-ion chanel), và chỉ một vài năm sau đó người ta phát hiện ra nó cũng tạo thành phức hợp kênh ion với đặc tính tín hiệu dẫn điện.

Họ viết: “SWELL1 hay LRRC8a, được mô tả lần đầu tiên vào năm 2003, mã hóa một protein xuyên màng, như là vị trí của chuyển đoạn cân bằng ở một đứa trẻ bị suy giảm miễn dịch mắc chứng agammaglobulinemia và không có tế bào B. Mãi đến năm 2014, SWELL1 / LRRC8a được phát hiện cũng tạo thành một thành phần thiết yếu của kênh anion điều chỉnh thể tích (VRAC), tạo thành các phức hợp hetero-hexamers với LRRC8b-e.”

Ở các nghiên cứu được báo cáo trước đó, TS. Sah và các đồng nghiệp đã nghiên cứu một bộ điều biến phân tử nhỏ SN-401, như một công cụ liên kết với phức hợp SWELL1-LRRC8. Ông nói: “Hợp chất liên kết với SWELL1 theo cách ổn định phức hợp protein để tăng cường biểu hiện và tín hiệu trên nhiều mô, bao gồm mỡ, cơ xương, gan, màng trong của mạch máu và tế bào đảo tụy, điều này phục hồi cả độ nhạy insulin trên các loại mô và sự bài tiết insulin trong tuyến tụy.”

TS. Sah và các cộng sự đã chỉ ra rằng hợp chất SN-401 đã cải thiện nhiều khía cạnh của hội chứng chuyển hóa ở hai nhóm chuột phát triển bệnh tiểu đường do các nguyên nhân khác nhau, một do khuynh hướng di truyền và nhóm còn lại do chế độ ăn nhiều chất béo. Ngoài việc cải thiện độ nhạy và bài tiết insulin, điều trị bằng hợp chất này cũng cải thiện lượng đường trong máu và giảm sự tích tụ chất béo trong gan. Hầu hết các nghiên cứu được thực hiện với dạng tiêm hợp chất, nhưng các nhà nghiên cứu đưa bằng chứng rằng cũng có thể có hiệu quả khi dùng qua đường uống.

Các thí nghiệm của họ đã chứng minh thêm rằng hợp chất này không có tác động lớn đến lượng đường trong máu ở những con chuột khỏe mạnh, điều này rất quan trọng đối với liệu pháp tiềm năng  trong tương lai. Các loại thuốc điều trị bệnh tiểu đường hiện nay có thể dẫn đến lượng đường trong máu quá thấp. Các nhà nghiên cứu cho biết: “Trong cơ thể sống, SN-401 phục hồi kiểm soát đường huyết, giảm nhiễm mỡ / tổn thương gan, cải thiện độ nhạy insulin và tiết insulin ở bệnh tiểu đường ở chuột. Nói chung, những dữ liệu này gợi ý rằng SN-401 tác động qua trung gian đối với chuyển hóa hệ thống in vivo xảy ra thông qua điều biến SWELL1 trong nhiều mô, bao gồm các mô mỡ, cơ xương, gan và đảo tụy. Bằng chứng cũng cho thấy hợp chất này không làm giảm lượng đường trong máu ở những trường hợp không cần thiết.”

Trong một nỗ lực để tối ưu hóa việc điều trị, các nhà nghiên cứu đã tạo ra một lớp các phân tử liên quan. Các nhà nghiên cứu cho hay: “Nghiên cứu hiện tại cung cấp bằng chứng ban đầu về khái niệm cảm ứng dược lý của tín hiệu SWELL1 bằng cách sử dụng bộ điều biến SWELL1 (SN-40X) để điều trị các bệnh chuyển hóa tại nhiều nút nội môi, bao gồm mỡ, cơ xương, gan và tế bào β tuyến tụy, theo đó các hợp chất SN-40X có chức năng phục hồi cả độ nhạy insulin và sự tiết insulin, Những phát hiện này chứng minh rằng bộ điều biến kênh SWELL1 cải thiện sự trao đổi chất toàn thân phụ thuộc SWELL1 ở bệnh tiểu đường type 2, đại diện cho phương pháp điều trị hàng đầu cho bệnh tiểu đường và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu… Do đó, SN-401 có thể đại diện cho một hợp chất mà từ đó có thể dẫn xuất một nhóm thuốc mới có thể được dùng để điều trị bệnh T2D, NASH [viêm gan nhiễm mỡ không do rượu] và các hội chứng chuyển hóa khác. "

TS. Sah đã làm việc với Văn phòng Quản lý Công nghệ của Đại học Washington để xin cấp bằng sáng chế cho hợp chất và đồng sáng lập công ty khởi nghiệp Senseion Therapeutics, hiện đang phát triển các loại thuốc phân tử nhỏ hoạt động trên SWELL1. Công ty lần đầu tiên được hỗ trợ thông qua Leadership Entrepreneurship Acceleration Program (LEAP) của trường đại học và gần đây cũng đã nhận được ba khoản tài trợ từ Small Business Innovation Research (SBIR) với tổng trị giá 4,5 triệu đô la. Các khoản tài trợ SBIR được hỗ trợ bởi Quỹ hạt giống doanh nghiệp nhỏ thuộc Viện Sức khoẻ Quốc gia Hoa Kỳ (NIH).

Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/diabetes-metabolic-syndrome-in-mice-treated-using-novel-class-of-compounds/