Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Mô hình sử dụng thuật toán deep-learning tìm ra một loại thuốc mới đầy hiệu quả có thể tiêu diệt nhiều loài vi khuẩn kháng kháng sinh.

Sử dụng thuật toán trên máy (machine learning), các nhà nghiên cứu ở MIT đã phát hiện ra một hợp chất kháng sinh đầy hiệu quả. Trong thử nghiệm tại phòng thí nghiệm, loại thuốc này đã tiêu diệt nhiều loài vi khuẩn gây bệnh nghiêm trọng nhất trên thế giới, bao gồm các chủng kháng lại tất cả các loại kháng sinh được biết. Thuốc cũng đã loại bỏ hoàn toàn sự nhiễm trùng trong hai mô hình thử nghiệm trên chuột khác nhau.

Mô hình máy tính có thể sàng lọc hơn hàng trăm triệu các hợp chất hóa học chỉ trong một vài ngày, được thiết kế để chọn ra những loại thuốc kháng sinh tiềm năng có thể giết chết vi khuẩn theo những cơ chế khác nhau so với những loại thuốc có mặt trên thị trường hiện giờ.

“ Chúng tôi muốn phát triển một nền tảng mà có thể cho phép chúng ta tiến tới việc tận dụng sức mạnh của trí tuệ nhân tạo để mở ra một kỷ nguyên mới trong việc khám phá thuốc kháng sinh”- James Collins, Giáo sư Khoa học và Kỹ thuật Y học Termeer tại Viện Khoa học và Kỹ thuật Y tế (IMES) của MIT và Khoa Kỹ thuật Sinh học, phát biểu. “Phương pháp của chúng tôi đã tiết lộ phân tử tuyệt vời này mạnh hơn những chất kháng sinh hiệu quả khác đã từng biết”.

Trong nghiên cứu mới của nhóm, các nhà nghiên cứu cũng đã tìm ra nhiều chất kháng sinh tiêu biểu đầy hứa hẹn khác cho việc thử nghiệm xa hơn trong thời gian tới. Họ tỉn rằng mô hình này cũng có thể được sử dụng để thiết kế nhiều loại thuốc mới, dựa trên những gì máy đã học được về cấu trúc hóa học có khả năng để tiêu diệt vi khuẩn.

“Mô hình máy tính có thể khám phá, nghiên cứu in silico, lĩnh vực hóa học rộng lớn mà có thể cực kỳ tốn kém nếu thực hiện bằng các phương pháp thử nghiệm truyền thống, theo Giáo sư Regina Barzilay, giáo sư Kỹ thuật Điện và Khoa học Máy tính Delta trong Phòng thí nghiệm Khoa học Máy tính và Trí tuệ Nhân tạo (CSAIL) của MIT.

Giáo sư Barzilay và giáo sư Collins là đồng trưởng nhóm thực hiện và đồng tác giả của chương trình ứng dụng mô hình máy tính trong nghiên cứu sức khỏe lâm sàng (J-Clinic) của MIT. Công trình nghiên cứu đã được đăng trên tạp chí uy tín Cell ngày 20 tháng 2 năm 2020. Tác giả đứng đầu của bài báo là Jonathan Stokes, nghiên cứu viên tại MIT và đại học Harvard.

Cách tiếp cận mới.

Trong nhiều thập kỷ qua, có rất ít các chất kháng sinh mới được phát triển, và hầu hết trong số những loại kháng sinh mới nhất được thông qua là các biến thể không khác nhiều của các loại thuốc hiện có. Những phương pháp hiện tại để sàng lọc thuốc kháng sinh mới thường cực kỳ tốn kém, đòi hỏi khoảng thời gian nhất định cho nghiên cứu, và bị hạn chế trong trong phạm vi hẹp về đa dạng hóa học.

“Chúng ta đang đối mặt với cuộc khủng hoảng ngày càng gia tăng về việc kháng kháng sinh  và tình thế hiện giờ không những từ sự gia tăng các nhóm vi khuẩn gây bệnh kháng lại các loại kháng sinh sẵn có mà còn là sự thiếu hụt giải pháp trong ngành công nghiệp sinh học và dược trong việc phát triển thuốc kháng sinh mới.”- Giáo sư Collins phát biểu.

Để cố gắng tìm ra các hợp chất hoàn toàn mới, ông đã hợp tác với Giáo sư Barzilay và các sinh viên của họ là Kevin Yang, Kyle Swanson và Wengong Jin, những người trước đây đã phát triển các mô hình máy tính học máy có thể được đào tạo để phân tích các cấu trúc phân tử của các hợp chất và mối tương quan của cấu trúc thuốc với các đặc điểm cụ thể, chẳng hạn như khả năng tiêu diệt vi khuẩn.

Ý tưởng sử dụng các mô hình máy tính dự đoán để sàng lọc "in silico" không phải là mới, nhưng cho đến nay, các mô hình này không đủ chính xác để chuyển đổi cho việc khám phá thuốc.  Trước đây, các phân tử được biểu diễn dưới dạng vectơ phản ánh sự hiện diện hoặc vắng mặt của các nhóm chất nhất định.  Tuy nhiên, các mạng thần kinh mới có thể tự động tìm hiểu các biểu diễn này, đánh dấu các phân tử thành các vectơ liên tục được sử dụng để dự đoán các thuộc tính của chúng.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã thiết kế mô hình để tìm kiếm các đặc tính hóa học tạo nên các phân tử hiệu quả trong việc tiêu diệt E. coli. Để làm được điều đó, họ đã huấn luyện mô hình khoảng 2500 phân tử, bao gồm 1700 loại thuốc được FDA thông qua và một nhóm 800 sản phẩm tự nhiên với sự đa dạng về cấu trúc và phổ rộng về hoạt tính sinh học.

Sau khi mô hình được huấn luyện, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm trên Trung tâm tái chế thuốc của Viện Broad (Broad Institute’s Drug Repurposing Hub), một thư viện gồm khoảng 6.000 hợp chất.  Mô hình đã chọn ra một phân tử được dự đoán là có hoạt tính kháng khuẩn mạnh và có cấu trúc hóa học khác với bất kỳ loại kháng sinh nào hiện có.  Sử dụng một mô hình học máy khác, các nhà nghiên cứu cũng chỉ ra rằng phân tử này có khả năng gây độc tính thấp đối với tế bào người.

Phân tử này được đặt tên là halicin, trước đây đã được nghiên cứu là một loại thuốc trị tiểu đường. Các nhà nghiên cứu thử nghiệm halicin trên nhiều loại vi khuẩn khác nhau được phân lập từ bệnh nhân và được nuôi trong đĩa phòng thí nghiệm, và nhận thấy rằng thuốc có khả năng tiêu diệt nhiều loài vi khuẩn có khả năng kháng lại các thuốc điều trị như là Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii, và Mycobacterium tuberculosis. Thuốc có tác dụng chống lại mọi loài mà họ đã thử nghiệm, ngoại trừ Pseudomonas aeruginosa, một tác nhân gây bệnh phổi khó điều trị.

Để kiểm tra hiệu quả của halicin trên động vật sống, các nhà nghiên cứu đã sử dụng nó để điều trị cho những con chuột bị nhiễm A. baumannii, một loại vi khuẩn đã lây nhiễm nhiều lính Mỹ đang đóng quân ở Iraq và Afghanistan. Chủng A. baumannii mà họ sử dụng có khả năng kháng tất cả các loại kháng sinh đã biết, nhưng việc sử dụng thuốc mỡ chứa halicin đã loại bỏ hoàn toàn tác nhân nhân gây nhiễm trong vòng 24 giờ. 

Các nghiên cứu sơ bộ cho thấy rằng halicin giết chết vi khuẩn bằng cách phá vỡ khả năng duy trì gradient điện hóa trên màng tế bào của chúng.  Gradient này là cần thiết, trong số các chức năng khác, để tạo ATP (các phân tử mà các tế bào sử dụng để lưu trữ năng lượng), vì vậy nếu gradient bị phá vỡ, các tế bào sẽ chết.  Các nhà nghiên cứu cho biết loại cơ chế tiêu diệt này có thể gây khó khăn cho vi khuẩn trong việc hình thành tính kháng.

“Khi nghiên cứu phân tử liên quan tới màng tế bào, tế bào không thể phát sinh đột biến để thay đổi thành phần hóa học của màng. Nếu có, các đột biến như thế sẽ cần nhiều thời gian để đạt được trong quá trình tiến hóa của vi khuẩn”. TS. Stoke cho biết.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng vi khuẩn E. coli không phát triển bất kỳ sự đề kháng nào với halicin trong thời gian điều trị 30 ngày.  Ngược lại, vi khuẩn bắt đầu phát triển đề kháng với ciprofloxacin trong vòng một đến ba ngày và sau 30 ngày, vi khuẩn này kháng ciprofloxacin gấp 200 lần so với lúc bắt đầu thí nghiệm.

Các nhà nghiên cứu có kế hoạch theo đuổi các nghiên cứu sâu hơn về halicin, hợp tác với một công ty dược phẩm hoặc tổ chức phi lợi nhuận, với hy vọng phát triển nó để sử dụng trên người.

Các phân tử tối ưu

Sau khi xác định halicin, các nhà nghiên cứu cũng sử dụng mô hình của họ để sàng lọc hơn 100 triệu phân tử được chọn từ cơ sở dữ liệu ZINC15, một bộ sưu tập trực tuyến khoảng 1,5 tỷ hợp chất hóa học.  Việc sàng lọc này, chỉ mất ba ngày, đã xác định được 23 chất tiêu biểu có cấu trúc không giống với kháng sinh hiện có và được dự đoán là không độc hại với tế bào người.

Trong các thử nghiệm kháng lại năm loài vi khuẩn, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng tám trong số các phân tử cho thấy hoạt động kháng khuẩn và hai phân tử trong số đó là đặc biệt mạnh mẽ.  Các nhà nghiên cứu hiện có kế hoạch kiểm tra các phân tử này sâu hơn nữa cũng sàng lọc thêm cơ sở dữ liệu ZINC15.

Các nhà nghiên cứu cũng có kế hoạch sử dụng mô hình của họ để thiết kế kháng sinh mới và tối ưu hóa các phân tử hiện có.  Ví dụ, họ có thể huấn luyện mô hình để thêm các tính năng khiến một loại kháng sinh cụ thể chỉ nhắm vào một số vi khuẩn nhất định, ngăn tác động tiêu diệt các vi khuẩn có lợi khác trong đường tiêu hóa của bệnh nhân.

“Công trình nghiên cứu mang tính đột phá này xúc tiến việc phát triển thuốc kháng sinh mới cũng như trong việc khám phá ra thuốc mới nói chung”, giáo sư Roy Kishony, giáo sư Sinh học và Khoa học máy tính tại Technion (Viện Kỹ thuật Israel) nhận xét. “So với phương pháp sàng lọc bằng silica, các tiếp cận mới này cho phép sử dụng thuật toán deep learning ở tất cả các công đoạn trong việc phát triển thuốc kháng sinh từ khâu khám phá ra phân tử mới tới cải thiện hoạt tính và đánh giá độc tính của thuốc thông qua phân tích các biến đổi về hóa học và dược học của thuốc”, giáo sư Roy Kishony đánh giá thêm.
Theo Viện công nghệ Massachusetts (MIT).
 

Nguồn: http://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220fbclid=IwAR0pA5XdpwTjK9XL-Ntnqz3lW_nbKeRGIU0lQY_kcF9OwuNsFtVbK6PhySs