COVID-19: miễn dịch bệnh học và ý nghĩa đối với trị liệu
- Thứ ba - 21/04/2020 13:22
- In ra
- Đóng cửa sổ này
Bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) có đặc trưng là viêm phổi, suy giảm bạch cầu, giảm chức năng tế bào lympho và bão cytokine (hội chứng phóng thích cytokine, CRS)...
Bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) có đặc trưng là viêm phổi, suy giảm bạch cầu, giảm chức năng tế bào lympho và bão cytokine (hội chứng phóng thích cytokine, CRS). Việc sản sinh một lượng lớn kháng thể đã được ghi nhận, tuy nhiên liệu điều này có tác động bảo vệ hay gây hại vẫn chưa được làm rõ. Việc xác định những thay đổi về miễn dịch ở bệnh nhân mắc COVID-19 cung cấp các mục tiêu tiềm năng nhằm phát triển thuốc và mang ý nghĩa quan trọng trong quản lý lâm sàng.
Bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) là một bệnh hô hấp cấp tính nặng gây ra bởi coronavirus 2 (SARS-CoV-2) và gần đây đã trở thành đại dịch. Hầu hết bệnh nhân mắc COVID-19 biểu hiện các triệu chứng từ nhẹ đến trung bình, nhưng có khoảng 15% tiến triển thành viêm phổi thể nặng và khoảng 5% bị suy hô hấp cấp tính (ARDS), sốc nhiễm trùng và có thể đi kèm suy đa tạng. Các biện pháp chính của điều trị lâm sàng gồm theo dõi triệu chứng và liệu pháp thở máy cho bệnh nhân suy hô hấp. Mặc dù một số loại thuốc chống virus, bao gồm cả remdesivir (một loại thuốc tiền chất tương tự nucleotide), đang được thử nghiệm một cách tích cực, nhưng chưa có loại thuốc nào đặc hiệu cho COVID-19 được chấp thuận. Ngoài việc phát triển vắc-xin và các phương pháp tác động trực tiếp với virus hoặc ngăn chặn sự xâm nhập của virus, các liệu pháp điều trị nhắm đến miễn dịch bệnh học của quá trình lây nhiễm đã trở thành trọng tâm chính.
Việc lây nhiễm SARS-CoV-2 có thể kích hoạt các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Tuy nhiên, các đáp ứng viêm bẩm sinh không được kiểm soát và đáp ứng miễn dịch thích ứng bị suy yếu có thể dẫn đến tổn thương mô, ở cả mức cục bộ và hệ thống. Ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng, đặc điểm phổ biến là sự giảm bạch cầu, với số lượng tế bào T CD4+ , tế bào T CD8+ , tế bào B và tế bào giết tự nhiên (NK) giảm mạnh, cũng như giảm tỷ lệ bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm. Sự gia tăng cả về số lượng bạch cầu trung tính và tỷ lệ bạch cầu trung tính/bạch cầu lympho thường cho thấy mức độ bệnh trầm trọng hơn và kết quả lâm sàng kém. Ngoài ra, các marker suy giảm chức năng, ví dụ như NKG2A, trên các tế bào lympho gây độc, bao gồm tế bào NK và tế bào T CD8+, được điều hòa tăng biểu hiện ở bệnh nhân mắc COVID-19. Ở những bệnh nhân đã khỏi bệnh hoặc đang hồi phục, số lượng tế bào T CD4+, tế bào T CD8+, tế bào B, tế bào NK cũng như các marker suy giảm chức năng trên tế bào lympho gây độc trở lại bình thường. Hơn nữa, còn có thể phát hiện các kháng thể đặc hiệu SARS-CoV-2.
Huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục chứa kháng thể trung hòa đã được sử dụng để điều trị cho một số ít bệnh nhân mắc bệnh thể nặng. Kết quả sơ khởi cho thấy có sự cải thiện lâm sàng ở cả 5/5 bệnh nhân mắc COVID-19 nghiêm trọng đã phát triển ARDS. Các kỹ thuật hiện đại, như giải trình tự RNA tế bào đơn quy mô lớn các tế bào B (các tế bào B tạo ra các kháng thể kháng gai glycoprotein của SARS-CoV-2) từ các bệnh nhân đang hồi phục, đã cho phép xác định kháng thể trung hòa đặc hiệu SARS-CoV-2.
Việc phát hiện IgM và IgG đặc hiệu SARS-CoV-2 ở bệnh nhân, kết hợp với các xét nghiệm dựa trên RT-PCR cung cấp cơ sở cho việc chẩn đoán bệnh. Tuy nhiên, hai nghiên cứu dựa trên phân tích từ 222 và 173 bệnh nhân mắc COVID-19 báo cáo rằng những bệnh nhân mắc bệnh thể nặng thường có đáp ứng IgG tăng và nồng độ tổng kháng thể cao hơn, điều này có liên quan đến kết quả tệ hơn. Đây là gợi ý về khả năng có sự tăng cường việc nhiễm SARS-CoV-2 phụ thuộc kháng thể (ADE). Các ảnh hưởng miễn dịch của ADE đã được quan sát thấy trong các bệnh nhiễm virus khác nhau, đặc trưng bởi sự tăng cường xâm nhiễm virus qua trung gian kháng thể và gây ra đáp ứng viêm nặng. Đáng lo ngại rằng, người ta đã chứng minh một kháng thể đơn dòng trung hòa nhắm vào vùng liên kết thụ thể của protein gai từ virus hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) có thể tăng cường sự xâm nhập của virus. Tác động gây bệnh tiềm tàng của các kháng thể kháng SARS-CoV-2 sẽ là mối quan tâm lớn đối với việc phát triển vắc-xin và các liệu pháp dựa trên kháng thể. Cần bổ sung các nghiên cứu quy mô lớn và độc lập để chứng minh hoặc loại bỏ khả năng này.
Hầu hết các bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng đều có nồng độ cytokine tiền viêm trong huyết thanh tăng đáng kể, bao gồm IL-6 và IL-1β, cũng như IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP10 , MCP1, MIP1α (còn được gọi là CCL3) và TNF, hiện tượng này được gọi là “bão cytokine”. Ngoài ra, protein phản ứng C và D-dimer cũng cao bất thường. Nồng độ cytokine tiền viêm cao có thể dẫn đến sốc và tổn thương mô ở tim, gan và thận, cũng như suy hô hấp hoặc suy đa tạng. Chúng cũng là trung gian làm bệnh lý phổi lan rộng, dẫn đến sự xâm nhập ồ ạt của bạch cầu trung tính và đại thực bào, tổn thương phế nang lan tỏa với việc hình thành màng hyaline và làm thành phế nang dày hơn. Ở bệnh nhân đã qua đời, quan sát thấy sự teo lách và hoại tử hạch bạch huyết, chứng tỏ có sự tổn thương qua trung gian miễn dịch.
Một số nghiên cứu đã đưa ra các chiến lược thử nghiệm nhằm giảm các đáp ứng viêm. Nồng độ IL-6 tăng cao là một chỉ số ổn định liên quan tới kết quả kém ở bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng với viêm phổi và ARDS. Một thử nghiệm lâm sàng (ChiCTR2000029765), sử dụng kháng thể đơn dòng (mAb) tocilizumab nhắm mục tiêu thụ thể IL-6, có kết quả kiểm soát sốt nhanh và cải thiện chức năng hô hấp ở 21 bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng ở Anhui, Trung Quốc. Tất cả các bệnh nhân, bao gồm cả hai người nguy kịch, đã hồi phục và được xuất viện. Hiệu quả của tocilizumab trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 đã phát triển ARDS cần được đánh giá thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn hơn. Thử nghiệm lâm sàng đáng khích lệ này chỉ ra rằng mAbs trung hòa chống lại các cytokine tiền viêm khác cũng có thể được sử dụng, với các mục tiêu tiềm năng như IL-1, IL-17 và các thụ thể tương ứng của chúng. Hơn nữa, các chất ức chế phân tử nhỏ của các thành phần tín hiệu hạ nguồn của chúng hứa hẹn có thể ngăn chặn bệnh lý miễn dịch liên quan đến bão cytokine. Ngoài bệnh lý dựa trên cytokine ở bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng, kích hoạt bổ thể cũng đã được quan sát, cho thấy rằng nếu sử dụng các chất ức chế bổ thể ở giai đoạn đầu của sự lây nhiễm có thể làm giảm tổn thương viêm. Hy vọng những phương pháp này sẽ được chấp thuận cho các thử nghiệm lâm sàng nhằm mang lại lợi ích cho bệnh nhân.
Một cách tiếp cận khác để làm giảm các bệnh lý miễn dịch liên quan với COVID-19 đến từ tế bào gốc trung mô (MSCs), có tác dụng chống viêm và ngăn chết tế bào theo chu trình, có thể sửa chữa tổn thương tế bào biểu mô phổi và thúc đẩy giải phóng dịch phế nang. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã khẳng định tính an toàn và hiệu quả của MSCs trong các bệnh lý không liên quan đến COVID-19, do vậy các thử nghiệm lâm sàng về trị liệu dựa trên MSCs ở bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng đã được bắt đầu ở Trung Quốc, hiện nay hai thử nghiệm đang được tiến hành.
Để tiếp tục trợ giúp cho cuộc chiến chống lại COVID-19, cần xác định các dấu ấn sinh học tiên lượng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển ARDS hoặc suy đa tạng. Tuổi tác (trên 50 tuổi) là một yếu tố rủi ro độc lập với bệnh thể nặng, làm tăng mối lo ngại về tính khả thi của việc tạo ra một loại vắc-xin hiệu nghiệm nhằm cảm ứng các đáp ứng tế bào và dịch thể hiệu quả trong quần thể này. Ngoài ra, dường như bệnh nhân mắc COVID-19 đi kèm với tăng huyết áp hoặc tiểu đường có nhiều khả năng tiến triển bệnh thể nặng. Phác họa các cơ chế đằng sau việc các bệnh mãn tính này làm xấu đi kết quả bệnh, cũng như hiểu rõ hơn về các cơ chế đào thoát miễn dịch của SARS-COV-2 có thể cung cấp manh mối cho việc quản lý lâm sàng các trường hợp thể nặng.
Điều cực kỳ quan trọng là các phác đồ điều trị chuẩn hóa thành công cho các trường hợp thể nặng được khuyến nghị trên toàn cầu để chống lại đại dịch COVID-19. Việc sử dụng kết hợp các thuốc chống viêm và thuốc kháng virus có thể hiệu quả hơn so với chỉ sử dụng đơn thuần một phương thức. Dựa trên bằng chứng in vitro về sự ức chế sao chép SARS-CoV-2 và ngăn chặn sản xuất cytokine tiền viêm do nhiễm SARS-CoV-2, một loại thuốc cổ truyền Trung Quốc đã cho thấy hiệu quả lâm sàng (theo Nanshan Zhong, liên hệ cá nhân).
Một yếu tố khác cho đến nay chưa được nghiên cứu, mà có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị, liên quan đến các rối loạn quá trình trao đổi thông tin thần kinh nội tiết–miễn dịch gây ra bởi căng thẳng. Người ta biết rằng các cytokine được giải phóng trong bối cảnh đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đối với nhiễm virus có thể khiến hệ thống thần kinh giải phóng glucocorticoids và các peptide khác, dẫn tới suy giảm đáp ứng miễn dịch. Các hạt virus SARS-CoV-2 đã được phân lập từ các mẫu giọt bắn, phân và nước tiểu. Liệu SARS-CoV-2 có thể lây nhiễm vào hệ thần kinh trung ương, tạo điều kiện giải phóng các chất trung gian thần kinh nội tiết bệnh lý, ảnh hưởng đến chức năng hô hấp và gây nên ARDS cần được nghiên cứu kỹ hơn.
Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3
Bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) là một bệnh hô hấp cấp tính nặng gây ra bởi coronavirus 2 (SARS-CoV-2) và gần đây đã trở thành đại dịch. Hầu hết bệnh nhân mắc COVID-19 biểu hiện các triệu chứng từ nhẹ đến trung bình, nhưng có khoảng 15% tiến triển thành viêm phổi thể nặng và khoảng 5% bị suy hô hấp cấp tính (ARDS), sốc nhiễm trùng và có thể đi kèm suy đa tạng. Các biện pháp chính của điều trị lâm sàng gồm theo dõi triệu chứng và liệu pháp thở máy cho bệnh nhân suy hô hấp. Mặc dù một số loại thuốc chống virus, bao gồm cả remdesivir (một loại thuốc tiền chất tương tự nucleotide), đang được thử nghiệm một cách tích cực, nhưng chưa có loại thuốc nào đặc hiệu cho COVID-19 được chấp thuận. Ngoài việc phát triển vắc-xin và các phương pháp tác động trực tiếp với virus hoặc ngăn chặn sự xâm nhập của virus, các liệu pháp điều trị nhắm đến miễn dịch bệnh học của quá trình lây nhiễm đã trở thành trọng tâm chính.
Việc lây nhiễm SARS-CoV-2 có thể kích hoạt các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Tuy nhiên, các đáp ứng viêm bẩm sinh không được kiểm soát và đáp ứng miễn dịch thích ứng bị suy yếu có thể dẫn đến tổn thương mô, ở cả mức cục bộ và hệ thống. Ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng, đặc điểm phổ biến là sự giảm bạch cầu, với số lượng tế bào T CD4+ , tế bào T CD8+ , tế bào B và tế bào giết tự nhiên (NK) giảm mạnh, cũng như giảm tỷ lệ bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm. Sự gia tăng cả về số lượng bạch cầu trung tính và tỷ lệ bạch cầu trung tính/bạch cầu lympho thường cho thấy mức độ bệnh trầm trọng hơn và kết quả lâm sàng kém. Ngoài ra, các marker suy giảm chức năng, ví dụ như NKG2A, trên các tế bào lympho gây độc, bao gồm tế bào NK và tế bào T CD8+, được điều hòa tăng biểu hiện ở bệnh nhân mắc COVID-19. Ở những bệnh nhân đã khỏi bệnh hoặc đang hồi phục, số lượng tế bào T CD4+, tế bào T CD8+, tế bào B, tế bào NK cũng như các marker suy giảm chức năng trên tế bào lympho gây độc trở lại bình thường. Hơn nữa, còn có thể phát hiện các kháng thể đặc hiệu SARS-CoV-2.
Huyết tương từ bệnh nhân đã hồi phục chứa kháng thể trung hòa đã được sử dụng để điều trị cho một số ít bệnh nhân mắc bệnh thể nặng. Kết quả sơ khởi cho thấy có sự cải thiện lâm sàng ở cả 5/5 bệnh nhân mắc COVID-19 nghiêm trọng đã phát triển ARDS. Các kỹ thuật hiện đại, như giải trình tự RNA tế bào đơn quy mô lớn các tế bào B (các tế bào B tạo ra các kháng thể kháng gai glycoprotein của SARS-CoV-2) từ các bệnh nhân đang hồi phục, đã cho phép xác định kháng thể trung hòa đặc hiệu SARS-CoV-2.
Việc phát hiện IgM và IgG đặc hiệu SARS-CoV-2 ở bệnh nhân, kết hợp với các xét nghiệm dựa trên RT-PCR cung cấp cơ sở cho việc chẩn đoán bệnh. Tuy nhiên, hai nghiên cứu dựa trên phân tích từ 222 và 173 bệnh nhân mắc COVID-19 báo cáo rằng những bệnh nhân mắc bệnh thể nặng thường có đáp ứng IgG tăng và nồng độ tổng kháng thể cao hơn, điều này có liên quan đến kết quả tệ hơn. Đây là gợi ý về khả năng có sự tăng cường việc nhiễm SARS-CoV-2 phụ thuộc kháng thể (ADE). Các ảnh hưởng miễn dịch của ADE đã được quan sát thấy trong các bệnh nhiễm virus khác nhau, đặc trưng bởi sự tăng cường xâm nhiễm virus qua trung gian kháng thể và gây ra đáp ứng viêm nặng. Đáng lo ngại rằng, người ta đã chứng minh một kháng thể đơn dòng trung hòa nhắm vào vùng liên kết thụ thể của protein gai từ virus hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) có thể tăng cường sự xâm nhập của virus. Tác động gây bệnh tiềm tàng của các kháng thể kháng SARS-CoV-2 sẽ là mối quan tâm lớn đối với việc phát triển vắc-xin và các liệu pháp dựa trên kháng thể. Cần bổ sung các nghiên cứu quy mô lớn và độc lập để chứng minh hoặc loại bỏ khả năng này.
Hầu hết các bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng đều có nồng độ cytokine tiền viêm trong huyết thanh tăng đáng kể, bao gồm IL-6 và IL-1β, cũng như IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP10 , MCP1, MIP1α (còn được gọi là CCL3) và TNF, hiện tượng này được gọi là “bão cytokine”. Ngoài ra, protein phản ứng C và D-dimer cũng cao bất thường. Nồng độ cytokine tiền viêm cao có thể dẫn đến sốc và tổn thương mô ở tim, gan và thận, cũng như suy hô hấp hoặc suy đa tạng. Chúng cũng là trung gian làm bệnh lý phổi lan rộng, dẫn đến sự xâm nhập ồ ạt của bạch cầu trung tính và đại thực bào, tổn thương phế nang lan tỏa với việc hình thành màng hyaline và làm thành phế nang dày hơn. Ở bệnh nhân đã qua đời, quan sát thấy sự teo lách và hoại tử hạch bạch huyết, chứng tỏ có sự tổn thương qua trung gian miễn dịch.
Một số nghiên cứu đã đưa ra các chiến lược thử nghiệm nhằm giảm các đáp ứng viêm. Nồng độ IL-6 tăng cao là một chỉ số ổn định liên quan tới kết quả kém ở bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng với viêm phổi và ARDS. Một thử nghiệm lâm sàng (ChiCTR2000029765), sử dụng kháng thể đơn dòng (mAb) tocilizumab nhắm mục tiêu thụ thể IL-6, có kết quả kiểm soát sốt nhanh và cải thiện chức năng hô hấp ở 21 bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng ở Anhui, Trung Quốc. Tất cả các bệnh nhân, bao gồm cả hai người nguy kịch, đã hồi phục và được xuất viện. Hiệu quả của tocilizumab trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 đã phát triển ARDS cần được đánh giá thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn hơn. Thử nghiệm lâm sàng đáng khích lệ này chỉ ra rằng mAbs trung hòa chống lại các cytokine tiền viêm khác cũng có thể được sử dụng, với các mục tiêu tiềm năng như IL-1, IL-17 và các thụ thể tương ứng của chúng. Hơn nữa, các chất ức chế phân tử nhỏ của các thành phần tín hiệu hạ nguồn của chúng hứa hẹn có thể ngăn chặn bệnh lý miễn dịch liên quan đến bão cytokine. Ngoài bệnh lý dựa trên cytokine ở bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng, kích hoạt bổ thể cũng đã được quan sát, cho thấy rằng nếu sử dụng các chất ức chế bổ thể ở giai đoạn đầu của sự lây nhiễm có thể làm giảm tổn thương viêm. Hy vọng những phương pháp này sẽ được chấp thuận cho các thử nghiệm lâm sàng nhằm mang lại lợi ích cho bệnh nhân.
Một cách tiếp cận khác để làm giảm các bệnh lý miễn dịch liên quan với COVID-19 đến từ tế bào gốc trung mô (MSCs), có tác dụng chống viêm và ngăn chết tế bào theo chu trình, có thể sửa chữa tổn thương tế bào biểu mô phổi và thúc đẩy giải phóng dịch phế nang. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã khẳng định tính an toàn và hiệu quả của MSCs trong các bệnh lý không liên quan đến COVID-19, do vậy các thử nghiệm lâm sàng về trị liệu dựa trên MSCs ở bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng đã được bắt đầu ở Trung Quốc, hiện nay hai thử nghiệm đang được tiến hành.
Để tiếp tục trợ giúp cho cuộc chiến chống lại COVID-19, cần xác định các dấu ấn sinh học tiên lượng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển ARDS hoặc suy đa tạng. Tuổi tác (trên 50 tuổi) là một yếu tố rủi ro độc lập với bệnh thể nặng, làm tăng mối lo ngại về tính khả thi của việc tạo ra một loại vắc-xin hiệu nghiệm nhằm cảm ứng các đáp ứng tế bào và dịch thể hiệu quả trong quần thể này. Ngoài ra, dường như bệnh nhân mắc COVID-19 đi kèm với tăng huyết áp hoặc tiểu đường có nhiều khả năng tiến triển bệnh thể nặng. Phác họa các cơ chế đằng sau việc các bệnh mãn tính này làm xấu đi kết quả bệnh, cũng như hiểu rõ hơn về các cơ chế đào thoát miễn dịch của SARS-COV-2 có thể cung cấp manh mối cho việc quản lý lâm sàng các trường hợp thể nặng.
Điều cực kỳ quan trọng là các phác đồ điều trị chuẩn hóa thành công cho các trường hợp thể nặng được khuyến nghị trên toàn cầu để chống lại đại dịch COVID-19. Việc sử dụng kết hợp các thuốc chống viêm và thuốc kháng virus có thể hiệu quả hơn so với chỉ sử dụng đơn thuần một phương thức. Dựa trên bằng chứng in vitro về sự ức chế sao chép SARS-CoV-2 và ngăn chặn sản xuất cytokine tiền viêm do nhiễm SARS-CoV-2, một loại thuốc cổ truyền Trung Quốc đã cho thấy hiệu quả lâm sàng (theo Nanshan Zhong, liên hệ cá nhân).
Một yếu tố khác cho đến nay chưa được nghiên cứu, mà có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị, liên quan đến các rối loạn quá trình trao đổi thông tin thần kinh nội tiết–miễn dịch gây ra bởi căng thẳng. Người ta biết rằng các cytokine được giải phóng trong bối cảnh đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đối với nhiễm virus có thể khiến hệ thống thần kinh giải phóng glucocorticoids và các peptide khác, dẫn tới suy giảm đáp ứng miễn dịch. Các hạt virus SARS-CoV-2 đã được phân lập từ các mẫu giọt bắn, phân và nước tiểu. Liệu SARS-CoV-2 có thể lây nhiễm vào hệ thần kinh trung ương, tạo điều kiện giải phóng các chất trung gian thần kinh nội tiết bệnh lý, ảnh hưởng đến chức năng hô hấp và gây nên ARDS cần được nghiên cứu kỹ hơn.
Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3