Thuốc chống tiêu chảy dẫn tế bào ung thư đến cái chết

Nhóm nghiên cứu được dẫn đầu bởi Tiến sĩ Sjoerd van Wijk từ Viện nghiên cứu ung thư thực nghiệm Nhi khoa tại Đại học Goethe (Đức) đã phát hiện bằng chứng cho thấy thuốc chống tiêu chảy loperamide có thể được sử dụng để cảm ứng sự chết tế bào trên dòng tế bào u nguyên bào thần kinh đệm (glioblastoma). Nhóm nghiên cứu hiện tại đã khám phá được cơ chế hoạt động của loại thuốc này, và từ đó mở ra một hướng đi mới cho việc phát triển các chiến lược điều trị mới.

Khi tế bào tự ăn chính mình
Ở một số loại tế bào ung thư, dưới sự tác động của loperamide dẫn đến đáp ứng stress ở mạng lưới nội chất (ER), bào quan tế bào chịu trách nhiệm chính trong việc tổng hợp protein trong cơ thế. Stress ở mạng lưới nội chất kích hoạt quá trình suy thoái của chính nó, dẫn đến quá trình tự hủy của tế bào. Cơ chế này được biết đến như chết tế bào dựa trên sự tự thực bào (autophagy-dependent cell death), diễn ra khi tế bào trải qua quá trình tự thực bào quá khích. Bình thường, sự tự thực bào điều hòa quá trình trao đổi chất bình thường và có vai trò trong việc phá hủy, tái chế những phần có giá trị của các thành phần tế bào bị tổn thương hoặc tổng hợp thừa để đảm bảo sự sống sót của tế bào, đơn cử như trong trường hợp thiếu dinh dưỡng. Tuy nhiên, trong trường hợp các tế bào ung thư, việc hoạt hóa quá mức sự tự thực bào dẫn đến phá hủy lượng lớn vật liệu tế bào khiến chúng không còn khả năng sống sót.
“Thí nghiệm của chúng tôi trên các dòng tế bào cho thấy quá trình tự thực bào có thể hỗ trợ việc điều trị các khối u nguyên bào thần kinh đệm”, dẫn lời Tiến sĩ van Wijk. U nguyên bào đệm là một loại ung thư xâm lấn và gây tử vong ở trẻ em lẫn trên người trưởng thành, hơn thế nữa chúng chỉ đáp ứng thấp đối với liệu pháp hóa trị.Việc tiếp cận liệu pháp mới thật sự đang là vấn đề cấp bách được đặt ra. Nhóm nghiên cứu, đứng đầu bởi Tiến sĩ van Wijk, hiện đã phát hiện được một nhân tố quan trọng liên quan đến việc đáp ứng stress trên mạng lưới nội chất với sự suy thoái trên mạng lưới này (sự thực mạng nội chất- reticulophagy) là yếu tố hoạt hóa phiên mã (Activating Transcription Factor) ATF4 được gia tăng sản xuất trong cả giai đoạn stress mạng lưới nội chất lẫn dưới sự tác động của loperamide. Yếu tố này kích hoạt sự phá hủy của màng ER và do đó dẫn đến phá huỷ cả hệ thống mạng lưới nội chất.

Thuốc chống tiêu chảy kích hoạt sự chết tế bào u nguyên bào đệm
“Ngược lại, khi chúng tôi khóa ATF4 thì một số ít tế bào trong tế bào ung thư chết đi sau khi đã được xử lý bằng loperamide.”, TS. van Wijk phát biểu về kết quả đối chứng của nhóm nghiên cứu. Ngoài ra, nhóm nghiên cứu đã có thể phát hiện được các mảnh vỡ của mạng lưới nội chất ở nhóm tế bào được xử lý với loperamide dưới sự quan sát bằng kính hiển vi điện tử. “Sự thoái hóa mạng lưới nội chất, hay còn gọi là quá trình tự thực mạng nội chất (reticulophagy), đóng góp đáng kể đến việc gây nên cái chết trên tế bào u nguyên bào đệm.” Tiến sĩ van Wijk trả lời. Nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng loperamide chỉ kích hoạt quá trình tự thực tế bào mà không gây chết tế bào ở các dòng tế bào khác, chẳng hạn như nguyên bào sợi của chuột phôi. “Bình thường, khi sử dụng loperamide như một liều thuốc chống lại tiêu chảy, loperamide bám vào các vị trí cụ thể trên đường ruột và chúng không được ruột hấp thụ, do đó chúng trở nên vô hại.”

Cơ chế tác động của thuốc có thể áp dụng cho các căn bệnh khác
Cái chết do loperamide gây ra trên tế bào u nguyên bào đệm có thể giúp ích cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới trong việc đối phó với các dạng ung thư nghiêm trọng. “Tuy nhiên, các khám phá của nhóm chúng tôi có thể mở ra các tiềm năng mới đầy hấp dẫn trong việc điều trị các căn bệnh khác khi sự suy thoái mạng lưới nội chất bị gián đoạn, ví dụ như các bệnh liên quan đến rối loạn thần kinh hoặc sa sút trí tuệ cũng như các loại khối u khác”, Tiến sĩ van Wijk phát biểu. Tuy nhiên, cần nhiều nghiên cứu sâu hơn trước khi thực sự có thể sử dụng loperamide trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm hoặc các bệnh khác. Trong các nghiên cứu tương lai, nhóm nghiên cứu cần phải khám phá, làm thế nào để loperamide có thể được vận chuyển vào não và vượt qua hàng rào máu não. Các hạt nano có thể là một lựa chọn khả thi.  Nhóm nghiên cứu ở Frankfurt hiện đang muốn xác định thêm các chất khác kích hoạt quá trình tự thực mạng nội chất và xem xét tác dụng của loperamide khi được tăng lên như thế nào và hiểu rõ sâu hơn về nhóm thuốc này.

Nguồn: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201222101455.htm