Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà nghiên cứu tại UCLA đã phát triển một loại liệu pháp miễn dịch mới, khai thác hệ miễn dịch của cơ thể để chống lại ung thư hiệu quả hơn. Liệu pháp tế bào tiên tiến này sử dụng các tế bào miễn dịch được thiết kế đặc biệt - tế bào NKT được thiết kế CAR hướng đến CD70 đồng loại (AlloCAR70-NKT) - được trang bị vũ khí tích hợp để tấn công các khối u ung thư thận và lập trình lại vi môi trường bảo vệ khối u (TME - tumor microenvironment) của chúng, mà không cần phải tùy chỉnh phương pháp điều trị cho từng bệnh nhân.

Các thử nghiệm trên dòng tế bào và mô hình tiền lâm sàng trên chuột mắc ung thư biểu mô tế bào thận (RCC - renal cell carcinoma) - bao gồm cả mô hình ghép dị loại di căn và tại chỗ in vivo - cho thấy tế bào AlloCAR70-NKT đã phát huy tác dụng tấn công đa hướng vào tế bào ung thư và thể hiện tính an toàn cao. Các nhà nghiên cứu cho biết phương pháp tiếp cận sẵn có này có thể giảm thiểu biến chứng và mở rộng khả năng tiếp cận cho những bệnh nhân có ít lựa chọn điều trị.

Tiến sĩ, Bác sĩ Lily Wu, giáo sư dược lý học phân tử, y học và tiết niệu tại Trường Y David Geffen thuộc UCLA, đồng tác giả chính của nghiên cứu, cho biết: “Chúng tôi đã thành công trong việc biến đổi tế bào gốc thành các tế bào miễn dịch chống ung thư mạnh mẽ, có thể sẵn sàng sử dụng cho bất kỳ bệnh nhân nào, bỏ qua nhu cầu thiết kế tế bào riêng của từng bệnh nhân. Phương pháp này khắc phục được sự chậm trễ về thời gian và rủi ro về an toàn của các liệu pháp miễn dịch truyền thống, đặc biệt là đối với những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn cuối, ác tính.”

Wu và các cộng sự đã báo cáo về những phát triển của họ trên tạp chí Cell Reports Medicine, trong một bài báo có tựa đề “Điều trị nhắm mục tiêu đa phương thức đối với ung thư biểu mô tế bào thận di căn thông qua tế bào CAR-NKT đồng loại hướng CD70”, trong đó họ kết luận: “Nhìn chung, những phát hiện của chúng tôi ủng hộ tiềm năng điều trị của tế bào AlloCAR70-NKT như một liệu pháp miễn dịch thế hệ tiếp theo, sẵn có với chức năng nhắm mục tiêu kép vào khối u và TME, cùng với khả năng loại bỏ tế bào T phản ứng dị ứng, mang đến một chiến lược hấp dẫn để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận di căn.”

Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) chiếm khoảng 90% các trường hợp ung thư thận, với 30%–40% bệnh nhân phát triển bệnh di căn mặc dù đã được điều trị. Bất chấp những tiến bộ gần đây trong các liệu pháp nhắm mục tiêu, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF - vascular endothelial growth factor) và chất ức chế rapamycin đích ở động vật có vú, nhiều bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận di căn, một loại ung thư hung hãn và thường gây tử vong, không đáp ứng hoặc cuối cùng tái phát. “... khoảng 33% bệnh nhân vẫn tiến triển thành bệnh di căn, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ là 12%”, nhóm nghiên cứu cho biết. “Những hạn chế này làm nổi bật nhu cầu cấp thiết về các lựa chọn điều trị hiệu quả và sáng tạo hơn.”

Liệu pháp miễn dịch đã cho thấy một số triển vọng như một chiến lược chống lại ung thư biểu mô tế bào thận, nhóm nghiên cứu lưu ý. Cụ thể, “... liệu pháp tế bào T được thiết kế thụ thể kháng nguyên khảm (CAR - chimeric antigen receptor) (CAR-T) nhắm vào CD70 đang nổi lên như một phương pháp tiếp cận hấp dẫn cho RCC”. Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu giải thích thêm, “... hầu hết các sản phẩm tế bào CAR70-T đều là tự thân, đòi hỏi phải sản xuất riêng cho từng bệnh nhân, đòi hỏi nhiều công sức, thời gian và gánh nặng tài chính.”

Để giải quyết những thách thức điều trị hiện nay, các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Jonsson thuộc UCLA Health và Trung tâm Y học Tái tạo và Nghiên cứu Tế bào Gốc Eli và Edythe Broad đã tạo ra một liệu pháp tế bào mới bằng cách biến đổi gen các tế bào T tiêu diệt tự nhiên (NKT - natural killer T) có nguồn gốc từ tế bào gốc để biểu hiện thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) nhắm vào CD70, một protein thường thấy trên tế bào ung thư thận, nhưng ít biểu hiện ở các mô bình thường. Các tế bào AlloCAR70-NKT này được thiết kế để chống lại sự đào thải miễn dịch và duy trì hoạt động trong môi trường khối u. “…chúng tôi đã sử dụng công nghệ kỹ thuật gen tế bào gốc và tiền thân tạo máu (HSPC) đã được thiết lập trước đó cùng với phương pháp nuôi cấy được hướng dẫn lâm sàng để tạo ra tế bào T tiêu diệt tự nhiên bất biến được thiết kế CAR hướng đến CD70 đồng loại (AlloCAR70-NKT)”, họ tuyên bố.

“Phương pháp này giải quyết một thách thức trong liệu pháp miễn dịch ung thư: phát triển một liệu pháp tế bào có sẵn, có thể duy trì và hoạt động hiệu quả ở bệnh nhân mà không gây ra các biến chứng miễn dịch nghiêm trọng”, đồng tác giả cấp cao Lili Yang, Tiến sĩ, giáo sư vi sinh vật học, miễn dịch học và di truyền học phân tử tại UCLA và đồng tác giả cấp cao của nghiên cứu, nhận xét. “Các liệu pháp CAR-T truyền thống thường không hiệu quả đối với các khối u rắn như ung thư thận do độ bền hạn chế, khả năng xâm nhập vào khối u kém và ức chế miễn dịch. Tế bào AlloCAR70-NKT được thiết kế đặc biệt để khắc phục những trở ngại đó.”

Khi được thử nghiệm trên các mô hình chuột tiền lâm sàng của RCC, bao gồm các mô hình ghép dị loại tại chỗ và di căn, các tế bào AlloCAR70-NKT đã chứng minh khả năng tấn công đa hướng chống lại ung thư thận. Các tế bào này tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư thông qua cả thụ thể CAR được thiết kế và thụ thể NKT của chúng, ngay cả khi các khối u có nồng độ protein CD70 thấp, điều này thường khiến chúng khó điều trị hơn. Các tế bào AlloCAR70-NKT cũng phá vỡ môi trường vi mô của khối u, một hàng rào bảo vệ được tạo thành từ các tế bào miễn dịch ức chế thường bảo vệ khối u khỏi sự tấn công của hệ miễn dịch, điều này thường giúp ung thư kháng lại phương pháp điều trị.

Ngoài ra, liệu pháp tế bào AlloCAR70-NKT còn loại bỏ các tế bào miễn dịch vật chủ dương tính với CD70 vốn thường đào thải tế bào của người hiến tặng, cho phép liệu pháp tồn tại lâu hơn trong cơ thể và duy trì hoạt tính chống khối u. Vì các tế bào này không tồn tại vô thời hạn trong cơ thể, nên chúng ít có khả năng gây ra các vấn đề lâu dài với hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như ức chế miễn dịch mãn tính hoặc bệnh ghép chống vật chủ. Kết quả thử nghiệm trên mô hình chuột, các nhà nghiên cứu tuyên bố "... cùng nhau làm nổi bật hồ sơ an toàn thuận lợi của tế bào AlloCAR70-NKT và củng cố tiềm năng của chúng như một liệu pháp miễn dịch tế bào bền vững và an toàn."

Tóm lại, họ báo cáo, “Thông qua việc sử dụng một loạt các mô hình thử nghiệm toàn diện, bao gồm các mẫu bệnh nhân RCC chính, dòng tế bào khối u có nguồn gốc từ bệnh nhân, xét nghiệm chức năng trong ống nghiệm và cả mô hình ghép dị loại trực tiếp và di căn trong cơ thể sống, chúng tôi chứng minh rằng tế bào AlloCAR70-NKT loại bỏ hiệu quả và đồng thời các tế bào khối u RCC, điều chỉnh TME ức chế miễn dịch và làm suy yếu tế bào T phản ứng dị loại biểu hiện CD70.”

Đồng tác giả chính Arnold Chin, MD, PhD, giáo sư tiết niệu tại Trường Y David Geffen thuộc UCLA, nhận xét: "Phương pháp tiếp cận đa hướng này giúp chúng tấn công cả khối u và hệ thống hỗ trợ xung quanh, biến chúng thành một lựa chọn liệu pháp miễn dịch mạnh mẽ, đa chức năng và an toàn hơn cho bệnh ung thư thận di căn." Ông nói thêm: "Nếu lời hứa ban đầu được chuyển thành hiện thực cho bệnh nhân, nó có thể mang lại một tia hy vọng mới cho nhiều người."
 

Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/cancer/off-the-shelf-immunotherapy-demonstrates-multipronged-attack-against-cancer/