Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Nhóm các nhà nghiên cứu của Đại học Basel (Thụy sĩ) đã phát triển một phương pháp điều trị bệnh bạch cầu bao gồm việc “loại bỏ” hệ thống máu hư hỏng bằng cách loại các tế bào máu của bệnh nhân bạch cầu theo cách có mục tiêu, đồng thời xây dựng một hệ thống máu mới, khỏe mạnh với các tế bào gốc tạo máu của người cho (HSCs). Chiến lược này liên quan đến việc khai thác liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) nhắm vào dấu hiệu tạo máu toàn thể, CD45, để cho phép xóa đặc hiệu kháng nguyên của toàn bộ hệ thống tạo máu bị ảnh hưởng, bao gồm cả HSCs.

Báo cáo về nghiên cứu của họ trên tạp chí Nature (“Xóa bỏ ung thư máu có chọn lọc bằng phương pháp tạo máu được bảo tồn”), Tiến sĩ Lukas Jeker - trưởng nhóm nghiên cứu -  từ khoa Y sinh tại Đại học Basel, đã mô tả những kết quả đầy hứa hẹn từ các nghiên cứu trên mô hình động vật và tế bào người trong phòng thí nghiệm. Trong bài báo này, nhóm nghiên cứu đã kết luận: “Sự kết hợp giữa các ADC nhắm mục tiêu CD45 và các HSC được thiết kế tạo ra một chiến lược gần như phổ quát để thay thế một hệ thống tạo máu bị bệnh, bất kể nguyên nhân bệnh hay loại tế bào ban đầu. Chúng tôi đề xuất rằng phương pháp này có thể ứng dụng rộng rãi, đó là hướng đến ứng dụng cho cả các khối u ác tính về huyết học.”

Trong những trường hợp bệnh bạch cầu tiến triển nặng, cơ hội duy nhất để chữa trị là thay thế hệ thống máu bị bệnh bằng hệ thống máu khỏe mạnh. Mặc dù việc cấy ghép tế bào gốc máu của người cho—ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT)—là một hình thức điều trị đã được chứng minh rõ ràng, nhưng đây vẫn là một quá trình khó khăn đối với bệnh nhân. Đầu tiên, hóa trị được sử dụng để loại bỏ các tế bào gốc máu trong cơ thể người bệnh cũng như hầu hết các tế bào máu. Chỉ sau khi thực hiện hóa trị, các bác sĩ điều trị mới có thể truyền tĩnh mạch tế bào gốc từ người cho phù hợp cho bệnh nhân. Quá trình này gắn liền với các tác dụng phụ và các biến chứng tiềm ẩn.

Như các tác giả đã giải thích, “Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là phương pháp điều trị cho một loạt các khối u ác tính về huyết học, nhưng tiêu chuẩn điều trị dựa vào các liệu pháp hóa trị không nhắm mục tiêu và khả năng hạn chế khi điều trị các tế bào ác tính sau HSCT mà không ảnh hưởng đến tế bào khỏe mạnh được cấy ghép”. Sự phát triển của các phương thức thuốc làm suy giảm tế bào và đặc hiệu kháng nguyên, chẳng hạn như các ADC hoặc các tế bào T thụ thể kháng nguyên (CAR T cells), hứa hẹn loại bỏ các HSC và các tế bào ung thư theo cách có mục tiêu và do đó có thể cải thiện sâu sắc HSCT”. Tuy nhiên, những cách tiếp cận này không phải là không có thách thức, bao gồm nguy cơ gây độc tính và khó khăn trong việc lựa chọn mục tiêu.

Nhóm của TS. Jeker đã phát triển một phương pháp cho phép loại bỏ tất cả các tế bào máu khỏi bệnh nhân ung thư bạch cầu theo cách có mục tiêu trong khi hệ thống máu mới được xây dựng cùng lúc. Họ ví von rằng hệ thống mới có thể được xem như một bảng điều khiển hỗn hợp, trong đó DJ giảm dần cấp độ của bài hát đầu tiên trong khi tăng âm lượng của bài hát thứ hai cho đến khi bài hát đầu tiên biến mất hoàn toàn và chỉ có thể nghe được bài hát thứ hai.

Để kích hoạt quá trình “làm mờ dần”, các kháng thể đặc hiệu kết hợp với thuốc gây độc tế bào sẽ nhận dạng tất cả các tế bào máu trong cơ thể bệnh nhân dựa trên dấu ấn bề mặt. CD45 là dấu hiệu phổ biến cho tất cả các loại tế bào máu khác nhau (cả khỏe mạnh và bệnh tật) nhưng không xuất hiện trên các tế bào khác của cơ thể. Các nhà nghiên cứu nhận xét “… chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng mục tiêu hấp dẫn sẽ được biểu hiện rộng rãi bởi tất cả các tế bào tạo máu, bao gồm tế bào gốc tạo máu và các tế bào tiền thân (HSPC), tế bào gốc bạch cầu và tế bào biệt hóa, chứ không phải tế bào không tạo máu,”. “Thụ thể tyrosine phosphatase CD45 chỉ được biểu hiện bởi các tế bào có nhân có nguồn gốc tạo máu và do đó đại diện cho một dấu hiệu tạo máu toàn phần”. Từng chút một, liên hợp kháng thể-thuốc dần dần nhận biết và tiêu diệt tất cả các tế bào của hệ thống máu bị bệnh. Trong khi điều này đang diễn ra, bệnh nhân sẽ được cấy ghép các tế bào máu mới, khỏe mạnh từ một người cho phù hợp.

Để ngăn chặn các liên hợp kháng thể-thuốc tấn công các tế bào gốc máu mới hoặc các tế bào máu mà chúng tạo ra, các nhà nghiên cứu đã sử dụng kỹ thuật di truyền để sửa đổi các tế bào gốc của người cho theo cách có mục tiêu. Cụ thể, họ đưa ra một thay đổi nhỏ trong phân tử bề mặt để các kháng thể không nhận ra tế bào máu mới. Các nhà nghiên cứu gọi việc sửa đổi mục tiêu của các tế bào gốc của người cho này là “che chắn”, bởi vì nó hoạt động giống như một lá chắn bảo vệ chống lại việc điều trị ung thư. Các nhà nghiên cứu mô tả “… chúng tôi đã phát triển một ADC nhắm mục tiêu CD45 cực mạnh và xác định sự kết hợp giữa base editor (BE) và RNA dẫn đường (guide RNA) có thể cài đặt lá chắn phân tử trong các HSPC để chúng duy trì tiềm năng phục hồi lâu dài trong cơ thể … Bắt cặp ADC này với việc cấy ghép HSC được chỉnh sửa để bảo vệ khỏi ADC nhắm mục tiêu CD45 cho phép loại bỏ có chọn lọc các tế bào bạch cầu với khả năng tạo máu được bảo tồn”.

Hai tác giả đứng đầu của nghiên cứu, TS. Simon Garaudé và TS. Romina Matter-Marone, đã làm việc với một nhóm liên ngành gồm các nhà tin sinh học, hóa sinh, các chuyên gia kỹ thuật di truyền và các bác sĩ lâm sàng từ nghiên cứu cơ bản đến và ứng dụng để chọn ra cấu trúc mục tiêu phù hợp nhất— và tạo sự biến đổi để bảo vệ tốt nhất cho quá trình giảm tác dụng từ từ—từ vô số phân tử bề mặt trên các tế bào máu.

TS. Jeker giải thích: “Chúng tôi cần một phân tử bề mặt xuất hiện với tần số gần như nhau trên tất cả các tế bào máu nếu có thể, bao gồm cả các tế bào ung thư bạch cầu, nhưng phân tử đó không có trên các tế bào khác trong cơ thể”. CD45 đáp ứng yêu cầu này, đồng thời, cũng thích hợp để “che chắn” - nói cách khác, nó có thể được biến đổi trên các tế bào gốc máu của người cho theo cách mà các tế bào này được bảo vệ khỏi quá trình điều trị ung thư nhưng chức năng CD45 vẫn được duy trì hoàn toàn bình thường.

Tác giả đúng đầu, TS. Romina Matter-Marone, nhận xét thêm: “Phương pháp tiếp cận mới có thể mở đường cho các lựa chọn điều trị mới trên những bệnh nhân có tình trạng sức khỏe không tương thích với hóa trị liệu nên cần cấy ghép tế bào gốc”. Mặc dù cần thêm các thử nghiệm và tối ưu hóa khác, nhưng mục tiêu là để các thử nghiệm lâm sàng ban đầu sẽ được tiến hành chỉ sau vài năm nữa.

TS. Simon Garaudé, tác giả chính của nghiên cứu, giải thích “Bảng điều khiển hỗn hợp cho hệ thống máu” cũng mở ra nhiều khả năng hơn. “Chúng tôi đưa ra cách các tế bào ‘vô hình’ đối với chất loại bỏ tế bào máu có thể được sử dụng để hoán đổi toàn bộ hệ thống máu.” Ông nói, đây là một bước quan trọng hướng tới một hệ thống máu được lập trình là có thể đảm nhận các chức năng theo yêu cầu - ví dụ, để sửa chữa một khiếm khuyết di truyền nghiêm trọng hoặc tạo ra khả năng kháng lại các loại vi-rút cụ thể như HIV.

Tuy nhiên, nhận thấy những hạn chế trong nghiên cứu của mình, nhóm nghiên cứu đã kết luận: “… chúng tôi đã chỉ ra rằng CD45 là mục tiêu tuyệt vời cho liệu pháp điều trị các bệnh về huyết học bằng kháng nguyên đặc hiệu. Vì CD45 được biểu hiện ở hầu hết các bệnh ung thư huyết học, bao gồm cả AML, nên cùng một loại thuốc có thể đồng thời tạo điều kiện cho HSCT và nhắm mục tiêu vào hầu hết các tế bào ung thư không phụ thuộc vào nguồn gốc của chúng.” Họ lưu ý rằng nếu được chuyển đổi thành công, chiến lược của họ cũng có tiềm năng được sử dụng cho các bệnh khác mà các bệnh này nhận được lợi ích từ việc loại bỏ tế bào lympho và thay thế hệ thống miễn dịch đã bị suy yếu, chẳng hạn như các bệnh tự miễn nghiêm trọng và thậm chí có thể là nhiễm HIV. “Chúng tôi dự đoán rằng phương pháp được trình bày ở đây không chỉ sẽ cho phép điều trị chọn lọc ung thư với chức năng bảo tồn của hệ thống tạo máu mà còn có thể mở đường cho phương pháp tạo máu tổng hợp”.

Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/cancer/leukemia-therapy-approach-deletes-affected-blood-system-while-transplanting-healthy-stem-cells/