Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Bằng chứng lâm sàng cho thấy việc nhiễm các chủng Helicobacter pylori mang gen cagA (Helicobacter pylori cagA+) làm tăng đáng kể nguy cơ phát triển ung thư dạ dày. Nghiên cứu mới được báo cáo bởi các nhà khoa học từ nhiều tổ chức nghiên cứu ở Nhật Bản cung cấp những hiểu biết mới về cơ chế hoạt động của gen sinh ung thư CagA có thể thúc đẩy sự phát triển ung thư dạ dày bằng cách phá vỡ con đường Wnt/PCP. Nghiên cứu tiền lâm sàng in vitro và vivo trong nhiều mô hình đưa ra một mục tiêu tiềm năng để ngăn ngừa sự phát triển ung thư dạ dày do H. pylori CagA.

Báo cáo trên tạp chí Science Signaling với tiêu đề “Protein sinh ung thư CagA của Helicobacter pylori phá vỡ tín hiệu Wnt/PCP và thúc đẩy quá trình tăng sinh bất thường của các tế bào gốc tuyến môn vị,” trợ lý giáo sư Atsushi Takahashi-Kanemitsu từ khoa Hóa sinh và y sinh hệ thống thuộc Đại học Juntendo, tác giả chính cùng các cộng sự của nghiên cứu cho biết, “… CagA có thể góp phần vào sự phát triển của ung thư dạ dày bằng cách phá vỡ cơ chế phụ thuộc vào Wnt/PCP nhằm hạn chế sự tăng sinh tế bào gốc tuyến môn vị và thúc đẩy biệt hóa enteroendocrine (tế bào có khả năng sản xuất hormone nằm trong biểu mô ruột)”.

Nhiễm trùng Helicobacter pylori thường liên quan đến đau bụng, đầy hơi và ợ chua. Các tác giả chỉ ra rằng nhiễm chủng H. pylori cagA + cũng là yếu tố nguy cơ cao nhất gây ung thư dạ dày. Protein sinh ung thư CagA do H. pylori được chứng minh là có tương tác với nhiều protein của vật chủ và thúc đẩy quá trình sinh ung thư dạ dày. Các tác giả cho biết: “CagA đi vào các tế bào biểu mô dạ dày và hoạt động như một bộ khung gây bệnh thông qua các tương tác bừa bãi và do đó gây rối loạn chức năng của nhiều protein chủ để thúc đẩy quá trình sinh ung thư dạ dày. Sự biểu hiện trên toàn hệ thống của cagA ở chuột biến đổi gen gây ra các khối u ác tính ở đường tiêu hóa và mạch máu, điều này khẳng định khả năng gây ung thư của protein CagA ở động vật có vú”. Tuy nhiên, cơ chế hoạt động sinh hóa của CagA vẫn chưa được xác định đầy đủ.

TS. Takahashi-Kanemitsu cho biết: “CagA tương tác với nhiều protein trong các tế bào biểu mô dạ dày, do đó kích thích các con đường liên quan và thúc đẩy quá trình sinh ung thư dạ dày. Chúng tôi đã tò mò muốn tìm hiểu những con đường nào tham gia vào quá trình này”.

Trong nghiên cứu được báo cáo, nhóm nghiên cứu đã bắt đầu điều tra các tác động lên tế bào chủ và các con đường biểu hiện protein sinh ung thư CagA trong ba mô hình khác nhau: phôi của Xenopus laevis (ếch móng vuốt châu Phi), dạ dày chuột trưởng thành và tế bào biểu mô dạ dày của người được nuôi cấy. Kết quả cho thấy rằng sự biểu hiện của protein CagA trong phôi X. laevis dẫn đến sự suy yếu của các chuyển động mở rộng hội tụ—chuyển động của tế bào được quan sát trong quá trình phát triển phôi có liên quan đến việc định hình hoặc kéo dài các mô và cơ quan của sinh vật. Sự suy giảm này tiếp tục can thiệp vào các quá trình phát triển phôi quan trọng tiếp theo, bao gồm cả sự hình thành trục cơ thể. Nhóm nghiên cứu báo cáo rằng: “Sự biểu hiện ngoài tử cung của CagA trong phôi Xenopus laevis làm suy yếu quá trình co thắt dạ dày, hình thành ống thần kinh và kéo dài trục, các quá trình được thúc đẩy bởi các chuyển động mở rộng hội tụ phụ thuộc vào con đường Wnt/PCP”.

Đối với nghiên cứu trên chuột trưởng thành, nhóm nghiên cứu đã tạo ra chuột chuyển gen biểu hiện protein CagA trong tế bào biểu mô dạ dày để đáp ứng với điều trị bằng thuốc tamoxifen. Các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy sự biểu hiện của CagA trong dạ dày của những con chuột trưởng thành làm tăng độ sâu của các tuyến môn vị—các tuyến bài tiết tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tiêu hóa/chức năng dạ dày—và cũng kích hoạt tế bào nhân lên cao bất thường, đây là một hiện tượng được quan sát ở nhiều loại ung thư. Điều này dẫn đến sự dịch chuyển của các protein VANGL (Van Gogh-like) là VANGL1 và VANGL2 từ màng sinh chất sang tế bào chất. (Họ protein VANGL đóng vai trò quan trọng trong các quá trình sinh học khác nhau). Nhóm nghiên cứu chỉ ra: “Chuột biểu hiện CagA trong biểu mô dạ dày có tuyến môn vị dài hơn và định vị sai các protein VANGL1 và VANGL2 (VANGL1/2), là những thành phần quan trọng của tín hiệu Wnt/PCP”. Sự biểu hiện của CagA cũng dẫn đến ít tế bào nội tiết ruột biệt hóa hơn, đây là những tế bào chuyên biệt trong đường tiêu hóa giúp hỗ trợ tiêu hóa.

Sau đó, nhóm nghiên cứu đã biểu hiện riêng biệt protein CagA trong tế bào biểu mô dạ dày người được nuôi cấy. Thí nghiệm này đã chứng minh rõ ràng rằng một vùng nhỏ của CagA tương tác với các gốc axit amin từ protein VANGL1/2, do đó dẫn đến sự dịch chuyển - hiện tượng được quan sát thấy trong mô hình chuột - và dẫn đến sự gián đoạn của con đường Wnt/PCP - một “sự chuyển tiếp” sinh học quan trọng ảnh hưởng đến quá trình phát triển của sinh vật. Các tác giả cho biết “Trong các tế bào biểu mô dạ dày người được nuôi cấy, đầu N của CagA tương tác với đầu C trong tế bào chất của VANGL1/2, làm suy yếu tín hiệu Wnt/PCP bằng cách tạo ra sự định vị sai của VANGL1/2 từ màng sinh chất sang tế bào chất”.
Tiến sĩ Masanori Hatakeyama, Trưởng phòng thí nghiệm, Viện Hóa học Vi sinh vật, Tổ chức Nghiên cứu Hóa học Vi sinh vật, cho biết: “Sự rối loạn của con đường tín hiệu Wnt/PCP do tương tác H. pylori CagA-VANGL gây ra những thay đổi mạnh mẽ, cùng với sự suy giảm khả năng biệt hóa tế bào ở các tuyến môn vị dạ dày. Điều này kết hợp với các hoạt động gây ung thư khác của CagA, có thể góp phần vào sự phát triển của ung thư dạ dày”.

Các nhà nghiên cứu kết luận rằng kết quả tổng hợp của họ cho phép họ làm sáng tỏ các cơ chế phân tử liên quan đến quá trình gây ung thư dạ dày do H. pylori gây ra, hiểu rõ hơn về vai trò của con đường Wnt/PCP trong quá trình gây ung thư và đề xuất nó như một mục tiêu tiềm năng cho các can thiệp lâm sàng chống lại sự nhiễm H. pylori cagA+. Trong bài báo của mình, họ kết luận: “Nghiên cứu hiện tại nhấn mạnh rằng sự rối loạn con đường tín hiệu Wnt/PCP do tương tác H. pylori CagA-VANGL gây ra những thay đổi mạnh mẽ cùng với sự biệt hóa tế bào bị ức chế trong các tuyến môn vị dạ dày, có thể góp phần vào sự phát triển của ung thư dạ dày cùng với các hoạt động gây ung thư khác của CagA. Từ đó, nảy sinh ý tưởng rằng đường dẫn tín hiệu Wnt/PCP không theo quy luật là một mục tiêu tiềm năng để ngăn ngừa sự phát triển ung thư dạ dày do H. pylori CagA.”

Nguồn: https://www.genengnews.com/topics/cancer/study-suggests-mechanistic-link-between-gastric-cancer-and-h-pylori-infection/