Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà nghiên cứu xác định một mục tiêu mới ở hạ lưu tín hiệu hormone tuyến cận giáp ngăn chặn sự hình thành xương

Tóm tắt: Loãng xương hay sự suy yếu của xương khiến dân số già dễ bị gãy xương và giảm chất lượng cuộc sống. Peptide có nguồn gốc từ hormone tuyến cận giáp (PTH) - teriparatide đã chứng minh tác dụng thúc đẩy xương mạnh mẽ. Tuy nhiên, nó cũng được biết là có tác dụng tiêu xương. Một nghiên cứu mới phát hiện ra một gen mục tiêu cảm ứng PTH mới - Gprc5a, có tác dụng ức chế sự tăng sinh và biệt hóa của 'nguyên bào xương' hoặc tế bào tạo xương và có thể đóng vai trò là mục tiêu điều trị loãng xương.

Loãng xương là tình trạng của xương yếu đi, xốp, giòn và dễ gãy. Mỗi năm có tới 8,9 triệu ca gãy xương do loãng xương, cứ ba giây lại có một ca gãy xương. Dân số già là đối tượng dễ bị loãng xương nguyên phát nhất, do tình trạng yếu và thường cần được điều trị và hỗ trợ lâu dài. Những tiến bộ trong chăm sóc sức khỏe và sự gia tăng tương ứng của dân số già đã gây căng thẳng cho các nguồn lực sẵn có, nhấn mạnh sự cần thiết của các liệu pháp hiệu quả chống loãng xương.

Việc cảm ứng tín hiệu hormone tuyến cận giáp (PTH) bằng cách sử dụng peptide có nguồn gốc từ PTH - teriparatide, đã chứng minh tác dụng thúc đẩy xương mạnh mẽ ở bệnh nhân loãng xương. Những tác động này được thực hiện qua quá trình tạo xương, quá trình hình thành xương liên quan đến sự biệt hóa và trưởng thành của các tế bào tạo xương được gọi là nguyên bào xương. Tuy nhiên, cảm ứng PTH cũng liên quan đến sự biệt hóa của đại thực bào thành các tế bào hủy xương, là những tế bào chuyên biệt chịu trách nhiệm tiêu xương. Mặc dù việc tái tạo xương bằng các nguyên bào xương và nguyên bào xương là rất quan trọng để duy trì sức khỏe của xương, nhưng sự biệt hóa tế bào xương do PTH gây ra có thể làm giảm hiệu quả điều trị ở bệnh nhân loãng xương. Tuy nhiên, các cơ chế phân tử chính xác làm cơ sở cho hoạt động kép của tín hiệu PTH trong quá trình tái tạo xương vẫn chưa được hiểu rõ.

Để kết nối khoảng cách này, Giáo sư Tadayoshi Hayata và Chisato Sampei, từ Đại học Khoa học Tokyo, cùng với các đồng nghiệp của họ, đã tiến hành một loạt thí nghiệm để xác định các gen mục tiêu ở con đường tín hiệu PTH trong các nguyên bào xương. Giải thích cơ sở lý luận đằng sau nghiên cứu của họ được công bố vào ngày 20 tháng 5 năm 2024, trên Tạp chí Sinh lý học Tế bào, GS. Hayata cho biết: "Ở Nhật Bản, ước tính có 12,8 triệu người, tức 1/10 dân số mắc bệnh loãng xương, có thể làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống của họ. Teriparatide được phân loại là thuốc thúc đẩy quá trình hình thành xương, nhưng nó cũng thúc đẩy quá trình tiêu xương, có thể hạn chế sự hình thành xương. Tuy nhiên, phạm vi tác dụng dược lý đầy đủ của nó vẫn chưa được biết rõ.

Các nhà nghiên cứu đã xử lý tế bào nguyên bào xương chuột nuôi cấy và chuột bằng teriparatide. Sau đó, họ đánh giá những thay đổi biểu hiện gen do PTH gây ra ở cả tế bào nuôi cấy và tế bào xương phân lập từ xương đùi của chuột được điều trị bằng phân tích trình tự RNA. Trong số các gen tăng cường biểu hiện, họ đã xác định được một gen mới do PTH gây ra là 'Gprc5a', mã hóa một thụ thể kết hợp protein G, trước đây đã được khám phá như một mục tiêu điều trị. Tuy nhiên, vai trò chính xác của nó trong sự biệt hóa nguyên bào xương vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Cảm ứng PTH đã được biết là kích hoạt các con đường truyền tín hiệu adenosine monophosphate (cAMP) và protein kinase C (PKC) tuần hoàn. Điều thú vị là, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng ngoài việc cảm ứng PTH, việc kích hoạt cAMP và PKC cũng dẫn đến sự biểu hiện quá mức của Gprc5a, mặc dù ở mức độ thấp hơn, nhấn mạnh sự liên quan tiềm tàng của các con đường phân tử khác. Đáng chú ý là sự tăng biểu hiện của Gprc5a bị ức chế do ức chế phiên mã, nhưng vẫn không bị ảnh hưởng khi ức chế tổng hợp protein, cho thấy rằng Gprc5a có thể được phiên mã sớm để đáp ứng với tín hiệu PTH và đóng vai trò là gen mục tiêu trực tiếp.

Hơn nữa, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra tác động của quá trình điều hòa giảm Gprc5a đối với sự tăng sinh và biệt hóa nguyên bào xương. Đáng chú ý, trong khi cảm ứng PTH không ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào, thì loại bỏ Gprc5a dẫn đến sự gia tăng biểu hiện của các gen liên quan đến chu kỳ tế bào và các dấu hiệu biệt hóa nguyên bào xương. Những phát hiện này cho thấy Gprc5a ngăn chặn sự tăng sinh và biệt hóa nguyên bào xương.

Đi sâu hơn vào các cơ chế phân tử làm cơ sở cho tác dụng của Gprc5a trong quá trình tạo xương do PTH gây ra, các nhà nghiên cứu đã xác định được thụ thể Activin kinase 3 (ALK3) - một thụ thể trong con đường truyền tín hiệu protein hình thái xương (BMP), là một đối tác tương tác của Gprc5a. Đúng như suy đoán của họ, sự biểu hiện quá mức của Gprc5a đã dẫn đến việc ngăn chặn tín hiệu BMP thông qua các thụ thể bao gồm ALK3.

Tóm lại, những phát hiện này tiết lộ rằng Gprc5a - một gen mục tiêu cảm ứng mới của PTH, điều hòa ngược sự tăng sinh và biệt hóa nguyên bào xương, bằng cách ức chế một phần tín hiệu BMP. Do đó, Gprc5a có thể được theo đuổi như một mục tiêu điều trị mới trong các phương pháp điều trị chống loãng xương. Nghiên cứu này làm sáng tỏ quá trình tái tạo xương phức tạp và giải thích tác dụng thúc đẩy xương và tiêu xương của tín hiệu PTH.

"Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy Gprc5a có thể hoạt động như một yếu tố điều hòa ngược đối với tác dụng thúc đẩy hình thành xương của teriparatide. Do đó, việc ức chế chức năng Gprc5a có thể làm tăng hiệu quả của teriparatide ở những bệnh nhân không đáp ứng. Trong tương lai, chúng tôi hy vọng rằng nghiên cứu của chúng tôi sẽ cải thiện chất lượng cuộc sống và tuổi thọ khỏe mạnh cho những người mắc bệnh loãng xương,” GS. Hayata kết luận.

Chúng tôi cũng hy vọng rằng những phát hiện này sẽ mở đường cho sự phát triển các liệu pháp hiệu quả có thể cải thiện cuộc sống của những người mắc bệnh loãng xương.

Nguồn:  https://www.sciencedaily.com/releases/2024/06/240618115555.htm