Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà khoa học từ Đại học Groningen ở Hà Lan đã xác định được các thụ thể và protein đóng vai trò trong sự tích tụ của tiểu phân nano bên trong tế bào. Nhiều thụ thể và protein này trước đây không liên quan đến sự hấp thụ tế bào và xử lý nội bào hoặc là một phần của các con đường phi kinh điển. Những phát hiện tác động đáng kể đến sự phát triển của các dạng thuốc nano dựa trên các liệu pháp phân phối tiểu phân nano.
        
Tối ưu hóa việc phân phối thuốc nano

Việc sử dụng công nghệ nano trong y học đã dẫn đến việc tạo ra các loại thuốc nano, tác động đáng kể đến việc điều trị bệnh. Hiện tượng này đặc biệt có liên quan trong các loại thuốc nano sử dụng hệ thống phân phối thuốc tiểu phân nano lipid (LNP). FDA đã phê duyệt hàng chục loại dược phẩm sử dụng LNP để cung cấp thuốc đến các vị trí bệnh cụ thể và hàng trăm loại dược phẩm hiện đang được thử nghiệm lâm sàng.

Bởi vì các loại thuốc dựa trên axit nucleic không thay đổi gặp phải những thách thức cụ thể về mặt phân phối - nhạy cảm với sự thoái hóa trong chất lỏng sinh học, thiếu tích tụ trong các mô đích và không có khả năng xâm nhập vào các tế bào mục tiêu, ngay cả khi chúng đến các mô đích - có sự quan tâm đến việc mở rộng công nghệ LNP để bao gồm việc vận chuyển các dược phẩm dựa trên axit nucleic, bao gồm RNA can thiệp ngắn (siRNA), RNA thông tin (mRNA) và các cấu trúc chỉnh sửa gen.

Tuy nhiên, nhiều phương pháp được sử dụng để tạo ra các công thức LNP của các phân tử nhỏ không hoạt động đối với các polyme axit nucleic vì chúng quá lớn và có điện tích âm. Ngoài ra, các công thức LNP của thuốc phân tử nhỏ chỉ cần giải phóng hàng hóa thuốc khi chúng đến mô đích. Ngược lại, các công thức LNP của các loại thuốc dựa trên axit nucleic cũng phải vận chuyển hiệu quả các đại phân tử này vào các bào quan đích trong tế bào.

Sự hấp thu hạt nano và sàng lọc xử lý nội bào

Tác giả chính Daphne Montizaan và các đồng nghiệp đã sử dụng sàng lọc di truyền chuyển tiếp trên toàn bộ bộ gen với đột biến chèn trong bài viết này để tìm các protein và thụ thể giúp các hạt nano silica xâm nhập vào tế bào, ở đó và được xử lý. Khoảng 100 triệu tế bào HAP1 đơn bội của con người được thay đổi ngẫu nhiên - một mô hình tế bào khá mới để chỉnh sửa gen với CRISPR-Cas9 - đã được ủ qua đêm với các hạt nano silica 50 nm được dán nhãn huỳnh quang và một corona huyết thanh người trong môi trường không có huyết thanh. Khi tiếp xúc với nồng độ huyết thanh cao, các hạt nano silica đã được quan sát thấy liên kết có chọn lọc với thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDLR) bằng cách tương tác với các apolipoprotein đặc hiệu trong một corona đó. Hành vi này phù hợp với những phát hiện trước đây trên các hạt nano lipid như Onpattro.

Tinh sạch các tế bào với sự tích tụ tiểu phân nano giảm và tiến hành giải trình tự sâu sau mỗi lần tinh sạch đã xác định thành công một số lượng đáng kể các chất mục tiêu được làm giàu (80). Hơn nữa, Quá trình cho thấy các hạt nano phủ corona được hấp thụ qua các thụ thể khác nhau.

Trong số này có một số gen chưa được liên kết với các quá trình hấp thu và phân bố nội bào. Những phát hiện của nghiên cứu này chỉ ra rằng các con đường phi kinh điển có thể liên quan đến sự tích tụ nội bào của các tiểu phân nano. Nhiều protein được xác định đã được công nhận vì sự tham gia của chúng trong việc hấp thụ vi rút và exosome có nguồn gốc từ ung thư.

Ví dụ, thụ thể nhặt rác loại B loại 1 (SCARB1) - một thụ thể lipoprotein mật độ cao (HDL) cần thiết cho sự xâm nhập của vi rút viêm gan C (HCV) vào tế bào gan - tạo điều kiện tích tụ tiểu phân nano. Ngoài ra, heparan sulfate được phát hiện hoạt động như một thụ thể tiểu phân nano đặc hiệu và vai trò của nó thay đổi tùy thuộc vào loại tế bào và loại nano.

Các kết quả cũng xác nhận vai trò thống trị của các thụ thể lipoprotein trong việc tích lũy các loại tiểu phân nano khác nhau, có thể là do sự làm giàu của một số apolipoprotein trong corona của chúng, như đối với tất cả các hạt nano được sử dụng trong bài viết này. Mặc dù có sự tương tác với LDLR, sự hấp thu của các hạt nano không bao gồm các mục tiêu nội bào cổ điển như clathrin hoặc dynamin, điển hình của các phối tử LDLR nội sinh.

Những phát hiện của nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng đối với sự phát triển của các chiến lược nhắm mục tiêu nội sinh bằng cách sử dụng tiểu phân nano corona. Các thụ thể khác nhau có thể tạo điều kiện cho sự hấp thu thông qua các cơ chế riêng biệt, dẫn đến hiệu quả khác nhau và phân bố nội bào. Cuối cùng, những yếu tố này có thể giúp tạo ra các loại thuốc nano chỉ tương tác với một số loại tế bào nhất định và có thể dẫn đến những cách mới để nhắm mục tiêu tế bào một cách tự nhiên.

Nguồn:
1.         https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/nanoparticle-uptake-screen-informs-nanomedicine-design/
2.         Montizaan, D., Bartucci, R., Reker-Smit, C. et al. Genome-wide forward genetic screening to identify receptors and proteins mediating nanoparticle uptake and intracellular processing. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01629-x