Trung tâm công nghệ sinh học Thành Phố Hồ Chí Minh

Các nhà nghiên cứu từ Trường Y Harvard và Bệnh viện Đa khoa Massachusetts cho biết thuốc trị bệnh bạch cầu venetoclax đã được phê duyệt giúp các loại động vật lớn chấp nhận các tế bào gốc và cơ quan cấy ghép, chẳng hạn như thận. Nhóm nghiên cứu, đứng đầu là TS. BS. Hajime Sasaki và TS. BS. Takayuki Hirose, đã chứng minh rằng sự ức chế chọn lọc ung thư hạch tế bào B 2 (Bcl-2) đã thúc đẩy khả năng dung nạp của ghép tế bào gốc tạo máu (HSC) và ghép thận đồng loại trong một mô hình linh trưởng không phải người mặc dù chỉ sử dụng một nửa liều lượng chiếu xạ toàn bộ cơ thể trước đó. Do đó, ức chế chọn lọc Bcl-2 là một chiến lược mới để cải thiện cấy ghép tế bào gốc và giảm bớt ảnh hưởng độc hại của quá trình điều hòa để chuẩn bị cấy ghép, đây là một trở ngại lớn với việc áp dụng rộng rãi cấy ghép tế bào gốc trong lâm sàng.

TS. BS. Tatsuo Kawai chứng minh rằng “Phương pháp này (ức chế Bcl-2 trong thời gian ngắn) giúp cho việc cấy ghép tủy xương dễ dàng hơn,”. “Bệnh nhân không cần phải nhập viện để ghép tủy xương, điều này có thể mở rộng các ứng dụng ghép tủy xương cho nhiều bệnh lành tính, chẳng hạn như tạo ra sự dung nạp cho các cơ quan cấy ghép.”

Nghiên cứu “Ức chế chọn lọc Bcl-2 thúc đẩy khảm tế bào tạo máu (hematopoietic chimerism) và khả năng dung nạp mô ghép đồng loại mà không gây ức chế tủy ở các loài linh trưởng không phải người” đã được công bố trên tạp chí Science Translational Medicine.

Cấy ghép HSC (HSCT) đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc cho cả bệnh ung thư và các bệnh không phải ung thư liên quan tới máu và tủy xương như bệnh tự miễn, rối loạn di truyền, khiến cơ thể chấp nhận cấy ghép. Tuy nhiên, ứng dụng lâm sàng rộng rãi hơn của HSCT bị hạn chế bởi các liệu pháp điều hòa không chọn lọc liên quan đến cách tiếp cận này.

Để HSCT hoạt động, người nhận phải trải qua một quá trình điều hòa khắc nghiệt bao gồm chiếu xạ toàn bộ cơ thể hoặc sử dụng các loại thuốc hóa trị như cyclophosphamide, busulfan hoặc fludarabine. Những phương pháp điều trị này thường có tác dụng phụ nghiêm trọng như số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu thấp hơn bình thường (pancytopenia), nhiễm trùng, vô sinh và thậm chí tử vong.

Cảm ứng chimerism HSC tạm thời đã dẫn đến sự sống sót của mô ghép thận không bị ức chế miễn dịch trong thời gian dài ở người, nhưng giảm pancytopenia và các tác dụng phụ khác của chế độ điều hòa HSCT đã khiến phương pháp này không được sử dụng thường xuyên. Do đó, phát triển một chế độ điều hòa an toàn hơn mà không có biến chứng ức chế tủy là cực kỳ quan trọng.

Vào năm 2013, nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Zürich bởi Pietro E. Cippà và Thomas Fehr (cả hai đều là tác giả của bài báo trên Science Translational Medicine) đã chỉ ra rằng việc ngăn chặn u lympho tế bào B 2 (Bcl-2) thúc đẩy hiện tượng chimerism hỗn hợp ở chuột mà không cần điều hòa ức chế tủy truyền thống. Tuy nhiên, nghiên cứu này đã sử dụng một chất ức chế Bcl-2 (Bcl-2i), không sử dụng trên lâm sàng, ABT-737, không chỉ ức chế Bcl-2 mà còn cả BclxL.

Vì venetoclax là chất ức chế chọn lọc Bcl-2 đơn độc - Bcl-2i duy nhất được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt, nên nhóm nghiên cứu từ HMS và MGH đã đánh giá tác dụng của venetoclax đối với các tế bào lympho ngoại vi và các tế bào tiền thân của tủy xương trong một mô hình linh trưởng không phải người và xác định hiệu quả của nó trong việc tạo ra chimerism hỗn hợp và khả năng dung nạp mô ghép thận. Bài báo nghiên cứu cho thấy rằng Bcl-2i gây chết tế bào phụ thuộc vào liều lượng trong mô hình in vitro và khiến các HSC và multipotent progenitors (MPP) bị xóa một phần trong mô hình in vivo. Việc loại bỏ một phần HSC và MPP dẫn đến sự gia tăng lớn hematopoietic chimerism (tế bào tạo máu dạng khảm), giúp giảm một nửa lượng bức xạ cho toàn bộ cơ thể. Tuy nhiên, bản thân sự ức chế Bcl-2 không đủ để loại bỏ hoàn toàn TBI.

Thúc đẩy chimerism hỗn hợp bằng Bcl-2i giúp cải thiện khả năng sống sót của mô ghép thận không bị ức chế miễn dịch. Trong nhóm nhận quy trình tiêu chuẩn gồm chiếu xạ toàn bộ cơ thể nhưng không có Bcl-2i, một trong tám con vật bị thải ghép cấp tính và ba trong số đó bị thải ghép mãn tính, làm giảm tỷ lệ sống sót lâu dài và không bị thải ghép của mô ghép đồng loại không bị thải ghép xuống 50%. Khi tổng liều chiếu xạ cơ thể giảm một nửa, bốn trong số năm vật nhận đã mất thận ghép vì thải ghép cấp tính. Bằng cách bổ sung Bcl-2i vào chế độ điều trị, khả năng sống sót của mô ghép đồng loại không bị đào thải đã tăng vượt trội kèm mức độ thể khảm bạch huyết tăng, liên quan đến khả năng dung nạp mô ghép đồng loại.

Cách tiếp cận này không chỉ loại bỏ một rào cản lớn bằng việc áp dụng phương pháp của chúng tôi để tạo ra khả năng dung nạp thận đồng loại mà còn thúc đẩy việc thiết kế các chế độ điều hòa ít độc hại hơn để sử dụng cùng với HSCT nhằm điều trị các loại rối loạn khác.